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泰妥拉唑的合成新方法研究

作　者: 程国林
导　师: 戴立言
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: H~+，k~+-ATP抑制剂 泰妥拉唑 2-巯基-5-甲氧基眯唑并[4，5-b]吡啶 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
下　载: 256次
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内容摘要


消化性溃疡是常见的多发病之一，最常见的消化性溃疡是胃溃疡和十二指肠溃疡。泰妥拉唑(TU-199)化学名为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4，5-b]吡啶，它是一种新型胃H~+，K~+-ATP酶抑制剂，可抑制胃酸分泌，用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。本文对合成泰妥拉唑的关键中间体2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶的合成工艺进行了研究，以2，6-二氯吡啶为原料，经硝化、胺化、甲氧基化、用Raney镍为催化剂加氢还原最后与二硫化碳环化制得2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶。五步总收率49.6％。以2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经重排、氯化合成2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，再与2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡啶缩合得5-甲氧基-2-(4-硝基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶，最后经两条路线得标题化合物。scheme 1:5-甲氧基-2-(4-硝基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶经甲氧基化，氧化制得泰妥拉唑；Scheme 2:5-甲氧基-2-(4-硝基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶经氧化，甲氧基化制得泰妥拉唑。两条路线的总收率分别为33.7％，34.3％。本文合成了两个新化合物：5-甲氧基-2-(4-硝基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶与5-甲氧基-2-(4-硝基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4，5-b]吡啶，它们的结构通过~1HNMR，ESI-MS，IR得到了确认。

全文目录


目录  3-5
摘要  5-6
Abstract  6-7
第一章 绪论  7-11
  1.1 消化性溃疡的成因及治疗途径  7
  1.2 胃酸分泌与H~+,K~+-ATP酶抑制剂  7-8
  1.3 泰妥拉唑的稳定性、药效及研究前景  8-11
第二章 课题设计思路  11-25
  2.1 本课题合成的目标化合物  11-12
  2.2 泰妥拉唑合成路线的设计  12-18
    2.2.1 文献合成泰妥拉唑的路线  12-14
    2.2.2 泰妥拉唑的合成新路线设计  14-18
  2.3 中间体的文献合成路线  18-23
    2.3.1 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶  18-21
    2.3.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐  21-23
  2.4 本章小节  23-25
第三章 反应机理探讨与合成工艺研究  25-39
  3.1 2,6-二氯-3-硝基吡啶的合成  25-27
  3.2 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成  27-28
  3.3 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶的合成  28-29
  3.4 2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶的合成  29
  3.5 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成  29-31
  3.6 2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶的合成  31-32
  3.7 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成  32-33
  3.8 5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成  33-34
  3.9 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成  34-36
  3.10 路线一合成泰妥拉唑  36-37
  3.11 5-单氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成  37-38
  3.12 路线二合成泰妥拉唑  38-39
第四章 典型实验  39-46
  4.1 分析仪器和原料介绍  39-40
    4.1.1 分析仪器介绍  39
    4.1.2 原料介绍  39-40
  4.2 常用试剂  40-41
  4.3 典型实验  41-46
    4.3.1 2,6-二氯-3-硝基吡啶的合成9  41
    4.3.2 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成8  41
    4.3.3 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶的合成7  41
    4.3.4 2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶的合成6  41-42
    4.3.5 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成5  42
    4.3.6 2-羟甲基-3,5-二甲-基-4-硝基吡啶的合成12  42
    4.3.7 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成11  42
    4.3.8 5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成4  42-43
    4.3.9 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成2  43
    4.3.10 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成1  43-44
    4.3.11 5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成3  44
    4.3.12 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶的合成1  44-45
    4.3.13 粗品泰妥拉唑的提纯  45-46
第五章 结论  46-48
参考文献  48-53
致谢  53-54
攻读硕士期间完成的论文及科研项目  54-55
附图  55-64
  附图1:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶1H-NMR分析图谱  55-56
  附图2:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶的ESI-MS分析图谱  56-57
  附图3:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4,5-b]吡啶的IR分析图谱  57-58
  附图4:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶1H-NMR分析图谱  58-59
  附图5:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶的ESI-MS分析图谱  59-60
  附图6:5-甲氧基-2-(4-硝基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4,5-b]吡啶的IR分析图谱  60-61
  附图7:泰妥拉唑的1H-NMR分析图谱  61-62
  附图8:泰妥拉唑的ESI-MS分析图谱  62-63
  附图9:泰妥拉唑的IR分析图谱  63-64
  附图10:粗品泰妥拉唑的HPLC分析图谱  64

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 杂环化合物药物 > 五节杂环
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