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SIPI-4678和伏立康唑的合成

作　者: 王思袭
导　师: 周伟澄
学　校: 上海医药工业研究院
专　业: 药物化学
关键词: 抗真菌 SIPI-4678 伏立康唑
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

三唑类药物是临床上治疗深部真菌感染的主要用药，也是寻找新型抗真菌药物的研究热点之一。本文研究了上海医药工业研究院发现的抗真菌活性化合物SIPI-4678和辉瑞公司上市的伏立康唑的合成工艺，它们都是三唑类化合物。 (4S，2R)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-四氢呋喃-4-基-甲基4-氯苯磺酸酯(I-2)与1-(4-丙氧基)苯基哌嗪缩合得SIPI-4678，收率60％。SIPI-4678具有良好的体外抗真菌活性，为了改善其水溶性以进行体内活性试验，将其制成了硝酸盐(I-1a)和盐酸盐(I-1b)，水溶性分别比游离碱提高了57倍及230倍以上。重要中间体I-2不仅可合成SIPI-4678，也可制备其它抗真菌药物如泊沙康唑。1，3-二氟苯经Friedel-Crafts反应、Grignard反应、脱水、溴代、与丙二酸二乙酯缩合、还原、不对称酯化、环合、与三唑缩合、水解和磺酰化共11步反应制得I-2，总收率10.2％。伏立康唑的合成以2-氟-3-氧代戊酸乙酯为起始原料，经环合、氯代、溴代、Reformatsky反应、脱氯后拆分共6步反应制得。本文改进了其合成工艺，以适合工业化生产的要求，总收率为30.5％，高于文献收率(18.1％)，伏立康唑经MS、~1HNMR、元素分析确证结构。分离得到伏立康唑有关的对映异构体及非对映异构体，分别经MS及~1HNMR确证结构，可作为伏立康唑质量控制的参照物。

全文目录

致谢  6-7
摘要  7-8
Abstract  8-9
第1章抗真菌活性化合物SIPI-4678的研究  9-26
  1.1 三唑类抗真菌药物研究进展  9-17
    1.1.1 氟康唑类衍生物的结构改造  10-15
    1.1.2 伊曲康唑类衍生物的结构改造  15-17
  1.2 本课题组现有工作  17-18
  1.3 SIPI-4678的合成及各步反应讨论  18-22
    1.3.1 Friedel-Crafts酰化反应  19
    1.3.2 Grignard反应和脱水反应  19-20
    1.3.3 溴代反应  20
    1.3.4 缩合反应  20
    1.3.5 还原反应  20-21
    1.3.6 不对称酯化反应  21
    1.3.7 环合反应  21
    1.3.8 取代反应和水解反应  21-22
    1.3.9 磺酰化反应  22
    1.3.10 取代反应  22
  1.4 体外抗真菌活性试验  22-23
  1.5 成盐  23-26
第2章伏立康唑的合成  26-37
  2.1 立题背景  26-27
  2.2 伏立康唑路线选择  27-28
  2.3 各步反应讨论  28-33
    2.3.1 丙酰化反应  28-29
    2.3.2 环合反应  29-30
    2.3.3 氯代反应  30
    2.3.4 溴代反应  30
    2.3.5 Reformatsky反应  30-32
    2.3.6 原脱氯反应  32
    2.3.7 (2R~*,3S~*)-17的拆分  32-33
  2.4 结构确证  33-36
    2.4.1 MS  33
    2.4.2 ~1HNMR  33-34
    2.4.3 元素分析  34-35
    2.4.4 熔点  35
    2.4.5 比旋度  35
    结论  35-36
  小结  36-37
第3章实验部分  37-43
  3.1 SIPI-4678的合成  37-40
  3.2 伏立康唑的合成  40-43
参考文献  43-45
附1 个人简历  45-46
附2 部分图谱  46-58

SIPI-4678和伏立康唑的合成

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