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泰妥拉唑的质量控制方法及在犬体内的药物动力学研究

作　者: 刘锫
导　师: 李发美
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析
关键词: 泰妥拉唑 含量测定 有关物质 稳定性 药物动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


泰妥拉唑是一种与奥美拉唑结构相似的新型质子泵抑制剂，它抑制胃酸分泌和抗溃疡疗效是奥美拉唑的2～4倍。本文对泰妥拉唑做了系统的质量研究工作，建立了含量测定和有关物质检查的方法；应用已建立的方法进行稳定性研究，为原料药的质量控制提供保证；建立了测定犬血浆中泰妥拉唑含量的方法，并应用于犬口服泰妥拉唑肠溶胶囊后的药动学研究。1．泰妥拉唑含量测定方法研究建立了银量法、紫外分光光度法和高效液相色谱法分别对泰妥拉唑进行含量测定。银量法平均回收率为99.9％，RSD为0.13％（n=5），方法精密度为0.09％（n=5）；HPLC法在泰妥拉唑浓度为5.0～50μg·mL-1的范围内，峰面积与浓度线性关系良好（r=0.999 6），精密度为0.24％（n=6），回收率在99.5％～100.0％之间；紫外分光光度法在2.0～12μg·mL-1的浓度范围内线性关系良好（r=0.999 9），精密度为0.81％（n=5），回收率在99.4％～100.3％之间。3种方法均适用于泰妥拉唑的含量测定，且都有较好的准确度和精密度。银量法结果准确，无需对照品；紫外分光光度法快速、操作简便；HPLC法专属性好，可测定主药含量，同时还可进行杂质限度检查。2．泰妥拉唑的有关物质检查建立高效液相色谱法进行了有关物质检查的研究。色谱柱为DiamonsilTMC18（200mm×4.6mm，5μm）柱；流动相为10mmol·L-1磷酸二氢钠水溶液-乙腈（68∶32，v／v），流速为1.0mL·min-1，检测波长为306nm，柱温为室温。泰妥拉唑与其有关物质、降解产物能够得到良好的分离。泰妥拉唑的检测限为20.0ng·mL-1。建立气相色谱-顶空进样法检测了泰妥拉唑原料药中的残留溶剂。使用了HP-1毛细管柱（30.0m×320μm×0.25μm），氢火焰离子化检测器，以二甲基亚砜为溶剂，初始温度为28℃，维持2分钟，以每分钟1℃速率升至30℃，再以每分钟10℃速率升至100℃，并以100℃保持5分钟。该方法灵敏度、准确度均达到有机溶剂残留检测的要求，可用于泰妥拉唑原料药中残留溶剂乙醇、二氯甲烷、邻-二甲苯和苯的检测。3．泰妥拉唑的稳定性研究参照新药稳定性研究的指导原则，应用已建立的HPLC含量测定法及HPLC有关物质检查法，进行了影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。影响因素试验结果表明光照、高温和高湿条件对泰妥拉唑稳定性均有影响：加速试验和长期试验结果表明泰妥拉唑原料药在贮存条件下基本稳定，符合《中华人民共和国药典（2005年版）》和新药研究指导原则中对原料药稳定性的要求。4．犬血浆中泰妥拉唑的药物动力学研究建立了高效液相色谱-紫外检测法测定犬血浆中的泰妥拉唑含量。用乙醚提取泰妥拉唑和内标泮妥拉唑，以10mmoL·L-1磷酸二氢钾（pH4.7）-乙腈（70∶30，v／v）为流动相，色谱柱为Diamonsil C18（150mm×4.6mm，5μm）柱。泰妥拉唑和内标的保留时间分别为7.1min和12.3min，最低定量限为20ng·mL-1，线性范围0.02～5.0μg·mL-1。日间和日内精密度RSD值分别为13.4％～10.1％和4.6％～1.4％。该方法应用于犬口服泰妥拉唑肠溶胶囊后药动学的研究，测得主要药动学参数Cmax为3.53±0.631μg·mL-1，Tmax为2.75±0．42h，T1／2为1.66±0.29h，AUC0-t为10.50±2.82pg·h·mL-1。

全文目录


摘要  9-11
ABSTRACT  11-14
第一章 引言  14-17
  1.1 质子泵抑制剂的发展概况  14
  1.2 国内外新药研发现状  14-15
  1.3 泰妥拉唑的简介  15-16
  1.4 泰妥拉唑的研究现状  16
  1.5 主要研究内容  16-17
第二章 泰妥拉唑含量测定方法研究  17-32
  2.1 药品、仪器与试剂  17-18
  2.2 方法的建立与确证  18-28
    2.2.1 银量法  18-21
    2.2.2 高效液相色谱法  21-25
    2.2.3 紫外分光光度法  25-28
  2.3 结果与讨论  28-32
    2.3.1 3种方法测定结果的比较  28-29
    2.3.2 讨论  29-32
第三章 泰妥拉唑的有关物质检查方法的研究  32-45
  3.1 药品、仪器与试剂  32
  3.2 有关物质检查方法研究  32-38
    3.2.1 色谱条件  32-33
    3.2.2 系统适用性试验  33
    3.2.3 降解产物的分离  33-36
    3.2.4 系统耐用性试验  36
    3.2.5 溶液的稳定性  36
    3.2.6 检测限  36-37
    3.2.7 有关物质检查法  37-38
  3.3 有机溶剂残留的检查  38-43
    3.3.1 色谱条件  38-39
    3.3.2 对照品和供试品溶液的配制  39
    3.3.3 系统适用性试验  39-41
    3.3.4 精密度试验  41-42
    3.3.5 检出量  42
    3.3.6 线性关系考察  42
    3.3.7 样品残留溶剂测定  42-43
  3.4 讨论  43-45
第四章 泰妥拉唑的稳定性研究  45-50
  4.1 药品、试剂与仪器  45
  4.2 实验方法与结果  45-48
    4.2.1 考察项目  45
    4.2.2 影响因素试验  45-47
    4.2.3 加速试验  47-48
    4.2.4 长期试验  48
  4.3 讨论  48-50
第五章 泰妥拉唑胶囊剂在犬体内的药物动力学研究  50-66
  5.1 药品、试剂与仪器  50-51
  5.2 分析方法的建立  51-58
    5.2.1 血浆样品分析方法  51-52
    5.2.2 系统适用性试验  52
    5.2.3 分析方法确证  52-58
  5.3 泰妥拉唑肠溶胶囊的药物动力学研究  58-62
    5.3.1 实验对象  58
    5.3.2 给药方案与样品采集  58
    5.3.3 实际样品测定  58
    5.3.4 数据处理与结果分析  58
    5.3.5 药物动力学参数  58-62
  5.4 讨论  62-66
第六章 结论  66-67
参考文献  67-70
致谢  70-71
个人简历  71

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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