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泰妥拉唑和比阿培南的合成研究

作　者: 谢君
导　师: 杨琍苹
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 泰妥拉唑不对称合成比阿培南
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

本论文第一部分的内容是泰妥拉唑以及手性泰妥拉唑的合成研究。质子泵抑制剂能阻断H~+、胃泌素和胆碱介导的酸的生成,通过抑制H~+/K~+-ATPase的最后通路来抑制胃酸分泌。已经上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑(1988年上市)、兰索拉唑(1991年上市)、泮妥拉唑(1994年上市)。泰妥拉唑的化学名为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)-咪唑[4,5-b]吡啶,与同类型的其它品种相比,其抑制H~+/K~+ATP酶的活性更强,对各种试验溃疡均有效,而且稳定性较其他质子泵抑制剂显著提高。我们通过一种简洁的方法合成此化合物。以2,6-二氯吡啶为原料,通过硝化,取代,还原,环化,氧化等几步反应可得到目标化合物。我们对每一步反应进行了优化,使得总产率达到40%。在完成泰妥拉唑的基础上,我们尝试了手性泰妥拉唑的合成。用不同的比例的(S,S)-酒石酸二乙酯,水,二异丙基乙胺,四异丙基氧钛和CHP来不对称氧化硫醚,最好的结果为35%ee的产物,该项研究还未见文献报道。第二部分的内容是比阿培南侧链2的合成研究。碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的结构全新的β—内酰胺类抗生素。它对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌具有超广谱强效抗菌作用。比阿培南(Biapenem)是日本Lederle公司开发的新型1β—甲基碳青霉烯类抗生素,化学名为(1R,5S,6S)-2-[(6′,7′-二氢-5′H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]-三唑鎓-6′-基)硫代]-6-[(R)-1”-羟基乙基]-1-甲基青霉-2-烯-3-羧酸盐,与已上市的亚胺培南/西司他丁相比较,1β—甲基的引入使比阿培南对肾脱氢肽酶(DHP—1)更稳定,无需和DHP—1抑制剂联合用药;2位侧链上的三唑正离子结构使它具有良好的外膜渗透性。我们完成了比阿培南侧链2的合成,同时对原有的合成路线进行了优化,使得操作更加简易,更加适合于工业化生产。同时我们还提出了一条新的合成路线,该路线步骤较短,可大大提高合成效率,这部分工作正在进行中。

全文目录

第一部分：泰妥拉唑及手性泰妥拉唑的合成研究  9-37
  一.泰妥拉唑的合成  9-23
    1.前言  9-14
    2.泰妥拉唑的合成路线  14-16
    3.实验结果与讨论  16-20
    4.实验部分  20-22
    5.参考文献  22-23
  二.手性泰妥拉唑的合成  23-37
    1前言  23-26
    2.金属催化的不对称亚砜合成的发展  26-30
    3.合成路线设计  30-32
    4.实验结果与讨论  32-34
    5.实验部分  34-35
    6.参考文献  35-37
第二部分：碳青霉烯抗生素比阿培南的合成研究  37-51
  1.前言  37-40
  2.合成路线的选择  40-43
  3.实验结果与讨论  43-46
  4.实验部分  46-49
  5.参考文献  49-51
致谢  51

泰妥拉唑和比阿培南的合成研究

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