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氯吡格雷的合成研究

作　者: 周林芳
导　师: 陈志荣
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: 氯吡格雷邻氯扁桃酸拆分 4-DMAP
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物。本文以消旋邻氯扁桃酸为原料,经手性拆分、甲酯化、磺酰化和亲核取代反应合成氯吡格雷。此路线具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高等优点。实验中采用单因素实验方法,以液相色谱跟踪反应进程,并确定产物含量,用手性柱分析旋光产物e.e.值,以核磁共振氢谱和碳谱确定产物结构。在第一步拆分实验中,得到较佳的拆分条件为消旋邻氯扁桃酸:拆分剂N（摩尔比）=1∶0.6,A为拆分溶剂,冷却温度28℃,B为洗涤溶剂,且洗涤后的母液可循环套用,两对映体提纯的结晶溶剂为C。经过优化后的成盐收率为74.4%,盐的e.e.值可达99%以上,拆分后的（R）-（-）-邻氯扁桃酸对于消旋邻氯扁桃酸的一半的收率为36.7%。在第二步甲酯化反应中,若用消旋邻氯扁桃酸为原料,较佳反应条件为甲醇:消旋邻氯扁桃酸（摩尔比）为18∶1,硫酸量为原料酸的10%,收率为84.8%。并证实,该条件同样适用于（R）-邻氯扁桃酸甲酯的合成。在第三步磺酰化反应中,得到合成消旋2-苯磺酸基-2（2-氯苯基）乙酸甲酯的较佳反应条件为邻氯扁桃酸甲酯:苯磺酰氯:三乙胺=1:1:1（摩尔比）,催化剂4-DMAP用量为摩尔反应物的10%,反应温度为10℃,收率为82.9%,同时用结晶方法获得高纯度的产物。实验证实该条件同样适用于旋光产物的合成,但无法用结晶方法获得纯品。在第四步亲核取代反应中,得到较佳的实验条件是用甲醇为溶剂,碱为NaHCO₃,噻吩吡啶盐:消旋磺酸酯为1.2:1（摩尔比）,收率为91.7%。以（R）-磺酸酯为原料合成氯吡格雷,较佳的实验条件是用D为溶剂,碱为30%K₂CO₃,投料比同上,产物的e.e.值接近100%;再与浓硫酸反应生成硫酸氢氯吡格雷。

全文目录

摘要  2-3
ABSTRACT  3-7
第一章研究背景  7-9
  1．1 前言  7
  1．2 课题背景  7-9
第二章文献综述  9-18
  2．1 氯毗格雷合成路线综述  9-14
    2．1．1 先合成后拆分法  9-10
    2．1．2 先缩合再环合法  10-12
    2．1．3 先拆分后合成法  12-13
    2．1．4 合成路线的选择  13-14
  2．2 拆分的理论知识  14-18
    2．2．1 手性及有关术语  14-15
    2．2．2 手性药物  15-16
    2．2．3 手性药物的拆分  16
    2．2．4 化学拆分法  16-18
第三章邻氯扁桃酸的拆分  18-28
  3．1 实验试剂及仪器  18-19
  3．2 拆分操作图解  19
  3．3 实验操作步骤  19-20
  3．5 实验结果和讨论  20-27
    3．5．1 形成非对映体盐影响因素  20-27
      3．5．1．1 拆分剂的筛选  20-21
      3．5．1．2 拆分溶剂的影响  21
      3．5．1．3 洗涤溶剂的影响  21-22
      3．5．1．4 成盐温度的影响  22-23
      3．5．1．5 拆分剂化学计量的影响  23-24
      3．5．1．6 洗涤母液的循环利用  24-27
  3．6 本章小结  27-28
第四章邻氯扁桃酸甲酷的合成  28-38
  4．1 实验试剂及仪器  28-29
  4．2 实验装置  29
  4．3 实验操作步骤  29-30
  4．4 分析方法及仪器  30
  4．5 实验结果与讨论  30-34
    4．5．1 结构鉴定  30-31
    4．5．2 平衡的控制  31
    4．5．3 甲醇用量的影响  31-33
    4．5．4 硫酸用量的影响  33-34
    4．5．5 实验结果的验证  34
  4．6 (R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成  34-36
    4．6．1 反应条件的确定  34-35
    4．6．2 产物光学纯度测定  35-36
  4．7 反应机理探讨  36-37
  4．8 本章小结  37-38
第五章 2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成研究  38-50
  5．1 实验试剂  38-39
  5．2 实验装置  39
  5．3 操作步骤  39-40
  5．4 分析方法  40
  5．5 实验结果与讨论  40-46
    5．5．1 结构鉴定  40-42
      5．5．1．1 核磁共振氢谱  40-41
      5．5．1．2 核磁共振碳谱  41-42
    5．5．2 产物外标曲线  42
    5．5．3 催化剂的选择  42-43
    5．5．4 催化剂用量的影响  43-44
    5．5．5 温度的影响  44-46
    5．5．6 实验结果的验证  46
  5．6 (R)-2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成  46-48
    5．6．1 反应条件的确定  46
    5．6．2 旋光纯度的测定  46-48
  5．7 反应机理的探讨  48-49
  5．8 本章小结  49-50
第六章氯吡格雷的合成研究  50-63
  6．1 实验试剂  50-51
  6．2 实验装置  51
  6．3 实验操作步骤  51-52
  6．4 分析方法  52
  6．5 反应机理  52-53
    6．5．1 主反应  52-53
    6．5．2 副反应  53
  6．6 实验结果与讨论  53-59
    6．6．1 结构鉴定  53-57
      6．6．1．1 主产物核磁共振氢谱  54
      6．6．1．2 主产物核磁共振碳谱  54-56
      6．6．1．3 副产物核磁共振氢谱  56
      6．6．1．4 副产物核磁共振碳谱  56-57
    6．6．2 产物外标曲线  57
    6．6．3 反应物配比影响  57-58
    6．6．4 溶剂的影响  58-59
  6．7 氯毗格雷的合成  59-62
    6．7．1 条件的确定  59-61
    6．7．2 成硫酸氢盐  61-62
  6．8 本章小结  62-63
第七章结论与展望  63-65
  7．1 结论  63-64
  7．2 问题与展望  64-65
参考文献  65-68
致谢  68-69
发表文章  69-80

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