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质子泵抑制剂—泰妥拉唑的合成工艺研究

作　者: 管春英
导　师: 吕春绪；宋国强
学　校: 南京理工大学
专　业: 应用化学
关键词: 泰妥拉唑 2,6-二氯-3-硝基吡啶催化氢化 H~+/K~+-ATP酶抑制剂
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

泰妥拉唑(Tenatoprazole)是一种新型H~+/K~+ATP酶抑制剂,用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病。本文以2,6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料,经2-位氨代、6-位甲氧基化、催化氢化和环化得到5-甲氧基-2-巯基咪唑并[4,5-b]吡啶(Ⅱ),Ⅱ再与2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶发生亲核取代反应,经氧化得泰妥拉唑,反应总收率为31.1%。全文的主要内容如下:以2,6-二氯-3-硝基吡啶为原料,“一锅法”合成2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶。通过考察投料比、反应温度和反应时间,确定工艺条件:2,6-二氯-3-硝基吡啶30g,25%氨水26.0g,甲醇600mL,反应温度110℃,反应时间12h,收率为65.0%,产品纯度>98%。以2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶为原料,同样采用“一步法”的方法,合成2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶。该方法是把常压催化氢化的反应产物2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶,不经分离提纯,直接用于下一步的环合反应中,合成2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶,收率为60.0%。2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶硫醚化,甲醇为溶剂,在氢氧化钾的作用下,收率为89.4%,产品纯度97.8%。在以8%NaClO作氧化剂,氯仿为反应溶剂的条件下,泰妥拉唑的收率最高达89.1%,产品纯度达97.6%。最终产品及部分中间体产品通过核磁共振、质谱确定了其结构,通过高效液相色谱检测了样品的纯度。

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-7
1 引言  7-18
  1.1 质子泵抑制剂  7-11
    1.1.1 药物种类  7-8
    1.1.2 作用机制  8-9
    1.1.3 质子泵抑制剂市场  9-11
  1.2 泰妥拉唑的研究意义  11
  1.3 泰妥拉唑的物性  11-12
  1.4 泰妥拉唑的研究现状  12-17
  1.5 本研究选择的反应路线  17-18
2 实验部分  18-24
  2.1 主要仪器与试剂  18
  2.2 分析仪器及分析方法  18
  2.3 实验操作  18-20
    2.3.1 化合物I的合成操作步骤  18-19
    2.3.2 化合物II的合成操作步骤  19
    2.3.3 化合物III的合成操作步骤  19-20
    2.3.4 化合物IV的合成操作步骤  20
  2.4 分析测试  20-24
    2.4.1 薄层分析  20-21
    2.4.2 液相色谱、色质联用、核磁共振波谱分析  21-24
3 结果与讨论  24-29
  3.1 化合物I合成的结果与讨论  24-25
    3.1.1 氨水用量对反应结果的影响  24
    3.1.2 反应温度对反应结果的影响  24-25
    3.1.3 反应时间对反应结果的影响  25
  3.2 化合物II合成的结果与讨论  25-27
    3.2.1 催化剂种类、用量及溶液浓度对吸氢速度的影响  25-26
    3.2.2 二硫化碳用量的确定  26-27
  3.3 化合物III合成的结果与讨论  27-28
    3.3.1 溶剂的种类对硫醚化反应的影响  27
    3.3.2 无机碱的种类对硫醚化反应的影响  27-28
  3.4 化合物IV合成的结果与讨论  28-29
    3.4.1 氧化剂种类对氧化反应的影响  28
    3.4.2 溶剂的种类对氧化反应的影响  28-29
4 结论  29-30
致谢  30-31
参考文献  31-33
附录  33-45

质子泵抑制剂—泰妥拉唑的合成工艺研究

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