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SIPI-4529和阿巴卡韦的合成

作　者: 王峥
导　师: 周伟澄
学　校: 上海医药工业研究院
专　业: 药物化学
关键词: 抗真菌 抗艾滋病 SIPI-4529 阿巴卡韦
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


本文研究了上海医药工业研究院发现的抗真菌活性化合物SIPI-4529和葛兰素史克公司在国际上市的抗艾滋病药物硫酸阿巴卡韦的合成工艺。 以3-氨基-10-溴-8-氯-5，6-二氢-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶-11-酮（Ⅰ）为原料，经重氮化、Sandmeyer反应、NaBH4还原得10-溴-3，8-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]-环庚烷[1，2-b]吡啶-11-醇（Ⅲ），再经氯化、与咪唑缩合制得了10-溴-3，8-二氯-11-咪唑-1-基-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶（SIPI-4529），5步反应总收率35％。分别用D-（+）-二苯甲酰酒石酸或L-（-）-二苯甲酰酒石酸将SIPI-4529拆分为右旋体和左旋体。体外抗真菌活性实验表明，左旋体的活性较差，消旋体和右旋体活性相当。为了进行体内抗真菌活性实验，将SIPI-4529制成了硝酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐，同时制得了右旋体的盐酸盐。实验表明，SIPI-4529硝酸盐比其碱基水溶性提高了5倍以上。 艾滋病已经成为一个严峻的社会问题，阿巴卡韦有良好的抗HIV病毒活性，与拉米夫定和／或齐多夫定联用可发挥强的协同作用，是当今艾滋病“鸡尾酒疗法”中重要成分之一。抗艾滋病药物硫酸阿巴卡韦的合成受国家863课题（国家高技术研究发展计划）的资助。 本文以环戊二烯和乙醛酸为原料，经Diels-Alder反应、丁酰化、酶水解得（1R，4S，5R）-（-）-4-endo-4-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-7-烯-3-酮（（-）-Ⅷa），再经LiAlH4还原、NaIO4氧化、NaBH4还原、乙酰化得（1R，2R）-2-乙酰氧基-环戊-3-烯-1-甲醇乙酸酯（ⅪⅤ），ⅪⅤ进一步与2-氨基-6-环丙氨基-9H-嘌呤缩合、水解、成盐制得硫酸阿巴卡韦，结构经过HPLC、元素分析、IR、1HNMR、H-Hcosy、13CNMR、DEPT、HMQC和MS确证。

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 杂环化合物药物 > 五节杂环
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