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吉米沙星中间体的合成及改进的研究

作　者: 陈磊
导　师: 高忠良
学　校: 河北工业大学
专　业: 应用化学
关键词: 吉米沙星喹诺酮 7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸 4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸盐
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

课题主要研究了吉米沙星的化学合成,吉米沙星是一种新氟喹诺酮类抗菌剂,其化学名为:7-(4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸,是由母核和支链经取代反应连接而成的。母核化学名为:7氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸。由于吉米沙星母核为萘啶结构,与以往沙星母核的喹啉和吡哌结构的区别在于1—位用N代替了C,所以课题结合反应机理对母核合成的实验条件和试剂进行了改进和优化。酰氯化反应优化工艺条件为:亚硫酰氯与氟氯烟酸的投料比为1.8:1,以二甲基甲酰胺为催化剂,甲苯作溶剂,加热回流6h,收率:88.7%;酯化反应优化工艺条件为:丙二酸二乙酯与2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯的投料比为1.07:1,50℃搅拌2h。收率82.1%;脱羧反应优化工艺条件为:对甲苯磺酸为催化剂,水作溶剂,加热回流10h。收率57.1%;合环反应优化工艺条件为:控制PH值为9,以DMF作为溶剂,温控125℃加热1h。收率95.1%。支链化学名为:4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸盐。课题在前人的研究基础上对7位支链的合成中的环合反应进行了改进:金属钠为环合剂,戊醇为引发剂,温控40℃以下加热3h。收率71%。应用螯合法将吉米沙星支链与母核接合,并对反应的溶剂和脱酸剂进行了重新选择,得到了良好的收率。优化的工艺条件为:反应时间为5h,反应的较佳温度为60℃,DMF为反应溶剂,碳酸钾为脱酸剂。收率47.3%。实验中对各中间体进行了红外吸收光谱,核磁共振氢谱,质谱等的表征,结果表明各产品的化学结构与目标产物相符,证明实验路线合理可行。

全文目录

第一章文献综述  9-24
  §1-1 喹诺酮类约物概述  9-10
    1-1-1 引言  9
    1-1-2 喹诺酮类药物分类和发展简介  9-10
  §1-2 吉米沙星简介  10-12
    1-2-1 名称及结构式  10-11
    1-2-2 吉米沙星的物理性质  11
    1-2-3 吉米沙星的构效关系  11
    1-2-4 吉米沙星的优点  11-12
  §1-3 喹诺酮药物母核的发展  12-19
    1-3-1 喹诺酮类抗感染药物母核的特征  12-13
    1-3-2 喹诺酮类药物母核的发展阶段  13-15
    1-3-3 喹诺酮类抗感染药物母核的合成  15-19
  §1-4 研究方向和设计思路  19-24
    1-4-1 喹诺酮类母核的研究方向  19-20
    1-4-2 本课题的设计思路  20-24
第二章实验试剂及试验设备  24-28
  §2-1 化学原料及试剂  24-26
  §2-2 实验仪器及设备  26-28
第三章 6-氟-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成  28-48
  §3-1 (2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯的合成  28-38
    3-1-1 反应方程式  28-29
    3-1-2 反应机理  29-31
    3-1-3 实验部分  31-33
    3-1-4 结果与讨论  33-38
  §3-2 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯的合成  38-48
    3-2-1 反应方程式  39
    3-2-2 反应机理  39-41
    3-2-3 实验部分  41-42
    3-2-4 结果与讨论  42-48
第四章 4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸盐的合成及改进  48-53
  §4-1 4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮的合成  49-51
    4-1-1 反应方程式  49
    4-1-2 反应机理  49-50
    4-1-3 实验部分  50
    4-1-4 结果与讨论  50-51
  §4-2 对支链合成的其他反应步骤的分析  51-53
第五章吉米沙星的合成及改进  53-60
  §5-1 反应方程式  53-54
  §5-2 反应机理  54-55
  §5-3 实验部分  55-57
    5-3-1 实验操作步骤  55-56
    5-3-2 实验流程图  56-57
  §5-4 结果与讨论  57-60
    5-4-1 螯合物的合成讨论  57
    5-4-2 吉米沙星的合成讨论  57-60
第六章结构表征与分析  60-67
  §6-1 2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羧酸的表征  60
    6-1-1 红外表征  60
  §6-2 2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯的表征  60-61
    6-2-1 红外表征  60-61
  §6-3 (2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯的表征  61-62
    6-3-1 熔点测试  61
    6-3-2 红外表征  61-62
    6-3-3 质谱表征  62
  §6-4 2-(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-3-环丙胺丙烯酸乙酯的表征  62-64
    6-4-1 熔点测试  62-63
    6-4-2 红外表征  63
    6-4-3 质谱表征  63-64
  §6-5 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的表征  64
    6-5-1 熔点测试  64
    6-5-2 核磁表征  64
  §6-6 4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮的表征  64-67
    6-6-1 红外表征  64-65
    6-6-2 质谱表征  65-66
    6-6-3 核磁表征  66-67
第七章结论  67-69
参考文献  69-75
致谢  75-76
攻读硕士学位期间所取得的相关科研成果  76

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