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阿立哌唑的合成研究及中试技术总结

作　者: 洪碧红
导　师: 汤培平；朱建明
学　校: 厦门大学
专　业: 化学工程
关键词: 抗精神病药阿立哌唑制备晶型中试生产
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

阿立哌唑为喹喏酮类衍生物,由Otswka公司和Bristol-Myers Squibb公司联合开发用于治疗精神分裂症、双极情感性精神障碍及伴有阿尔茨默痴呆的精神障碍,于2002年11月获美国FDA许可用于精神分裂症的治疗。本文经工艺优化和改进完成了阿立哌唑的合成研究与晶型研究:以间氨基苯甲醚为原料,经酰化、傅-克烷基化、醚化、缩合、精制等五步反应制备了阿立哌唑,总收率(以间氨基苯甲醚计)达到19%。其结构经红外、元素分析、核磁共振、质谱等确证,其晶型经粉末X-射线晶型衍射、DSC、红外等确证为无水物晶型B。以实验室工艺为基础,制定了中试暂定生产工艺,并以此为依据,完成阿立哌唑中试生产的物料平衡计算和工艺设备流程图的绘制。以工艺设备流程图为基础,安装了阿立哌唑中试生产线,顺利完成了中试试生产。此合成工艺反应步骤较短,反应条件较温和,操作简便、三废易于回收处理,适于工业化生产。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-10
第一章引言  10-17
  1.1 立项目的与依据  10-12
    1.1.1 选题背景  10
    1.1.2 国内外有关研究和生产现状  10-11
    1.1.3 市场前景  11-12
  1.2 阿立哌唑的药理毒理研究资料综述  12-15
    1.2.1 药效学  12-13
    1.2.2 一般药理  13
    1.2.3 急性毒性  13
    1.2.4 长期毒性  13-14
    1.2.5 致突变  14
    1.2.6 生殖毒性  14
    1.2.7 致癌  14-15
  1.3 本文主要研究内容  15-17
    1.3.1 阿立哌唑制备工艺的研究  15
    1.3.2 阿立哌唑晶型的研究  15-16
    1.3.3 阿立哌唑的中试试产  16-17
第二章阿立哌唑制备工艺的研究  17-37
  2.1 文献报道的合成工艺路线综述  17-21
    2.1.1 合成中间体7—羟基-3,4—二氢喹喏酮  19-20
    2.1.2 阿立哌唑的合成  20-21
  2.2 阿立哌唑的制备工艺研究  21-30
    2.2.1 详细的化学反应式、反应条件和工艺流程图  22-24
    2.2.2 原料的规格与来源  24-25
    2.2.3 详细的合成工艺  25-30
    2.2.4 主要中间体的质量控制  30
  2.3 阿立哌唑的综合解析  30-37
    2.3.1 元素分析  30-31
    2.3.2 红外吸收光谱(IR)  31
    2.3.3 紫外—可见吸收光谱(UV-VIS)  31-32
    2.3.4 核磁共振~1H谱(~1H_(NMR))  32-33
    2.3.5 核磁共振~(13)C谱(~(13)C_(NMR))  33-35
    2.3.6 质谱(MS)  35-36
    2.3.7 综合分析  36-37
第三章阿立哌唑的晶型研究  37-39
  3.1 仪器与试剂  37
  3.2 制备方法  37-38
    3.2.1 阿立哌唑无水物晶型B的制备  37-38
    3.2.2 阿立哌唑无水物晶型C的制备  38
  3.3 讨论  38-39
第四章阿立哌唑中试工艺设计  39-45
  4.1 中试暂定生产工艺  39-40
    4.1.1 第一步  39
    4.1.2 第二步  39
    4.1.3 第三步  39
    4.1.4 第四步  39-40
    4.1.5 第五步  40
  4.2 设计依据  40
  4.3 物料平衡计算  40-44
    4.3.1 第一步物料平衡计算  40-41
    4.3.2 第二步物料平衡计算  41-42
    4.3.3 第三步物料平衡计算  42
    4.3.4 第四步物料平衡计算  42-43
    4.3.5 第五步物料平衡计算  43-44
  4.4 主要设备的功能要求  44
  4.5 工艺设备流程图见附录图17—22  44-45
第五章阿立哌唑中试技术总结  45-49
  5.1 N-(3-甲氧基)苯基-3-氯丙酰胺(中间体Ⅰ)的制备  45
    5.1.1 反应式  45
    5.1.2 试验结果  45
    5.1.3 讨论  45
  5.2 7-羟基-3,4-二氢喹喏啉酮(中间体Ⅱ)的制备  45-46
    5.2.1 反应式  46
    5.2.2 试验结果  46
    5.2.3 讨论  46
  5.3 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹喏啉酮(中间体Ⅲ)的制备  46-47
    5.3.1 反应式  46-47
    5.3.2 试验结果  47
    5.3.3 讨论  47
  5.4 阿立哌唑粗品的制备  47-48
    5.4.1 反应式  47
    5.4.2 试验结果  47-48
  5.5 阿立哌唑的制备(精制)  48
    5.5.1 试验结果  48
    5.5.2 讨论  48
  5.6 三废的处理  48-49
第六章结论  49-50
参考文献  50-53
附录  53-64
  图1 阿立哌唑中间体Ⅲ的~1H NMR谱图  53
  图2 阿立哌唑中间体Ⅲ的质谱图  53-54
  图3 阿立哌唑的1H NMR谱图  54
  图4 阿立哌唑的1H NMR谱图(D2O交换)  54-55
  图5 阿立哌唑的1H NMR谱图(H—H相关)  55
  图6 阿立哌唑的13C NMR谱图  55-56
  图7 阿立哌唑的13C NMR谱图(DEPT)  56
  图8 阿立哌唑的13C NMR谱图(C—H相关)  56-57
  图9 阿立哌唑的13C NMR谱图(C—H远程)  57
  图10 阿立哌唑的质谱图  57-58
  图11 阿立哌唑的红外光谱图  58
  图12 阿立哌唑晶型B的XRD谱图  58-59
  图13 阿立哌唑晶型B的DSC谱图  59
  图14 阿立哌唑晶型C的XRD谱图  59-60
  图15 阿立哌唑晶型C的基DSC谱图  60
  图16 阿立哌唑晶型C的红外谱图  60-61
  图17 阿立哌唑工艺设备流程图之一  61
  图18 阿立哌唑工艺设备流程图之二  61-62
  图19 阿立哌唑工艺设备流程图之三  62
  图20 阿立哌唑工艺设备流程图之四  62-63
  图21 阿立哌唑工艺设备流程图之五  63
  图22 阿立哌唑工艺设备流程图之六  63-64
致谢  64

阿立哌唑的合成研究及中试技术总结

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