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JNK/AP-1和IKK/NF-κB信号通路在As_2O_3诱导MCF7细胞凋亡中的作用机制研究
作 者: 郝一
导 师: 黎卫平;宋伦
学 校: 兰州大学
专 业: 病理学与病理生理学
关键词: As2O3 乳腺癌细胞 细胞凋亡 JNK/AP-1 IKK/NF-κB
分类号: R737.9
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
目的:通过检测三氧化二砷(AS2O3)诱导乳腺癌细胞(MCF7)凋亡反应过程中JNK/AP-1以及IKK/NF-кB信号通路的诱导活化情况,探讨介导AS2O3诱导乳腺癌细胞凋亡反应的主要信号通路。方法:体外培养MCF7细胞,以AS2O3为刺激源,溴化丙锭(PI)染色结合流式细胞术方法检测细胞周期行进及细胞凋亡反应;双荧光素酶报告基因法检测转录因子AP-1和NF-кB的诱导活化情况;免疫印迹法检测JNK、p38K、ERK、MEK1/2、c-Jun等信号分子的诱导活化及Fra-1、GADD45a、IKKα、IKKβ、IKKγ、p50、p65等信号分子的蛋白表达水平。结果:1. JNK/AP-1信号通路在AS2O3诱导MCF7细胞凋亡反应中的作用机制(1)AS2O3刺激作用下MCF7细胞发生G2/M细胞周期行进阻滞和细胞凋亡(2)AS2O3刺激作用下JNK在MCF7细胞中呈现持续性高强度诱导活化。(3)AP-1的转录激活活性在AS2O3刺激作用下呈剂量及时间依赖性上调趋势,并与JNK的活化状态一致。(4)AS2O3刺激下MCF7细胞中c-Jun被明显活化,Fra-1表达水平显著上调。(5)AP-1转录活性受抑制后AS2O3诱导MCF7细胞凋亡率显著降低。(6)JNK活性受抑制后AS2O3刺激作用下MCF7细胞中AP-1的转录激活活性明显下调,细胞凋亡反应亦显著降低。2. IKK/NF-кB信号通路在AS2O3诱导MCF7细胞凋亡中的作用(1)AS2O3刺激下MCF7细胞中NF-кB的转录激活活性呈刺激剂量及时间依赖性下调趋势。(2)AS2O3刺激作用下MCF7细胞中出现IKKa和IKK(3的蛋白表达水平下调效应。(3)高表达IKKa或IKKβ后,在AS2O3刺激作用下MCF7细胞中的NF-кB转录活性下降效应被明显逆转。(4)高表达IKKα或IKKβ检测AS2O3刺激作用下MCF7细胞凋亡效应被明显逆转。结论:1. JNK/AP-1信号通路是介导AS2O3诱导乳腺癌细胞凋亡反应的重要信号通路,AS2O3具有治疗乳腺癌的潜能。2. c-Jun和Fra-1是MCF7细胞中As2O3诱导活化AP-1的主要组成亚基,AP-1是位于JNK途径下游介导AS2O3促MCF7细胞凋亡效应的关键信号蛋白分子,c-Jun Fra-1及AP-1有望成为乳腺癌治疗的潜在干预靶位。3.As2O3能够通过下调IKKa和IKKβ表达抑制MCF7细胞中的NF-кB信号途径的组成性活化,从而发挥生存抑制和凋亡促进作用。
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全文目录
摘要 4-6 ABSTRACT 6-9 第一章 JNK/AP-1信号通路在AS_2O_3诱导MCF7细胞凋亡中的作用机制研究 9-31 1.1 前言 9-13 1.2 材料与方法 13-17 1.3 结果 17-24 1.4 讨论 24-31 第二章 IKK/NF-κB信号通路在AS_2O_3诱导MCF7细胞凋亡中的作用机制研究 31-41 2.1 前言 31-35 2.2 材料与方法 35-36 2.3 结果 36-39 2.4 讨论 39-41 第三章 结论 41-42 参考文献 42-49 缩略词表 49-52 研究生期间发表的论文 52-53 致谢 53
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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 乳腺肿瘤
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