学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

静脉用鱼腥草注射剂致敏性评价和比较药理学研究

作　者: 张美玉
导　师: 李连达
学　校: 中国中医科学院
专　业: 中西医结合基础
关键词: 鱼腥草注射剂 不良反应 吐温80 羟丙基-β-环糊精 过敏及类过敏反应 Beagle犬 食蟹猴 组胺 IgE 抗病毒 抗炎 解热 定性定量分析
分类号: R285
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
下　载: 419次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


鱼腥草注射剂作为中药注射剂临床严重不良反应发生的代表药,其再研究和再评价工作具有非常重要的现实意义。对鱼腥草注射剂开展安全性再评价工作,必须从制剂工艺、质量标准、药理毒理、临床使用及药物经济学等方面进行全面的科学评估。本课题组对鱼腥草注射剂临床不良反应的原因进行系统分析研究,明确鱼腥草注射剂中的主要致敏物质,完善生产质量标准,改进鱼腥草注射剂制备工艺,从而提高了注射剂的安全性、有效性和稳定性,为其恢复生产和临床应用提供科学依据。本论文主要包括以下四个内容：1文献综述本论文文献综述部分系统论述了三个方面的内容：①鱼腥草及其制剂研究进展；②鱼腥草注射剂临床不良反应原因分析和对策；③注射用辅料吐温80和羟丙基-β-环糊精研究进展。以上这些论述为论文的整体研究奠定了理论基础。2鱼腥草注射液原、新制剂及其辅料的致敏性评价实验研究本研究分别采用小鼠、Beagle犬和食蟹猴对鱼腥草注射液原、新制剂及其辅料进行致敏性评价研究。类过敏实验以单次静脉恒速注射给药,观察给药后动物的行为变化和血中组胺含量。过敏实验为三次隔日静脉注射给药,此为致敏阶段,在首次给药后14天药量加倍激发给药。同样观察动物的行为学变化和血浆中组胺、IgE的含量,综合判定结果。结果表明类过敏反应以Beagle犬为最佳实验动物,以行为异常及组胺升高为主要判定指标,IgE作为辅助指标,结果准确可靠。食蟹猴在同样条件下不如上述动物敏感。小鼠行为表现更不典型,血液指标的检测误差较大,实验结果仅供参考。实验表明吐温80是诱发类过敏反应的代表性物质。羟丙基-β-环糊精类过敏和过敏反应结果均为阴性。以羟丙基-β-环糊精为增溶剂的鱼腥草注射液新制剂致敏性评价结果为阴性。3鱼腥草注射液新、原制剂比较药理学实验研究抗病毒实验采用流感病毒FM1和PR8病毒株体内感染小鼠肺炎模型,体外CPE法和神经氨酸酶荧光测定法、病毒载量检测和小鼠死亡保护实验方法,结果显示鱼腥草注射液新制剂对流感病毒感染引起的小鼠肺部炎症均有明显治疗和预防作用,可改善小鼠肺炎症状,降低肺指数,病毒载量,降低死亡率,延长小鼠存活时间；但其抗病毒作用并不是通过直接抑制或杀死病毒,对神经氨酸酶活力也不具有抑制作用。新制剂对二甲苯诱发小鼠耳肿胀有明显抑制作用,能降低醋酸导致的小鼠腹腔毛细血管通透性；同时,还能降低干酵母致大鼠体温升高,对脂多糖导致的家兔体温升高有明显的抑制作用。鱼腥草注射液抗炎、解热作用可能是通过抑制炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-8和PGE2释放而发挥作用。鱼腥草注射液新、原制剂抗病毒、抗炎解热作用相当。4鱼腥草注射剂中吐温80的定性定量测定方法建立本研究采用硫氰酸钴铵显色法、薄层层析法和碘化铋钾法三种方法进行吐温80的定性鉴定,实验结果一致。吐温80的定量检测方法能准确的检测中药注射剂中吐温80含量。吐温80的定性定量方法的建立在实验室条件下可以随机抽取不同厂家、不同批次样品进行吐温80定性定量测定。本研究主要结论如下：1中药注射剂诱发过敏和类过敏反应的异同比较：中药注射剂导致临床严重不良反应70%以上为类过敏反应,与IgE介导的经典抗原抗体反应不同。主要特征为：首次注射药物即可出现严重不良反应及过敏性休克,与过敏反应症候群相似。属于非抗原抗体反应,IgE、IgG未见明显规律性变化,但体内组胺明显升高。其致敏物质为抗原或半抗原物质及某些可以为诱发组胺释放的多种物质。存在明显的量效关系,大剂量、高浓度可诱发严重不良反应。多种注射剂联合应用可提高发生率及严重性。类过敏反应以Beagle犬为最佳实验动物,以行为异常及组胺升高为主要判定指标,IgE作为辅助指标,结果准确可靠。因此,推荐采用Beagle犬致敏性评价方法作为中药注射剂出厂前的常规安全性检测方法。2鱼腥草注射剂中主要致敏物质为增溶剂吐温80,鱼腥草双蒸馏液无明显的毒副作用。中药注射剂引发不良反应的致敏原除了考虑药物本身因素,还有制剂外加辅料和制备、储存过程中内、外源性污染物,这为寻找和解决中药注射剂不良反应诱发因素提供了思路和方法。3吐温80国内外应用广泛。中药注射剂134品种中吐温80添加情况很不确定。如果这些品种全部换掉将事关几十个注射剂产品,数百家生产企业及几十万产业工人的生存,对社会稳定和经济影响是必须慎重考虑的问题。通过我们研究发现吐温80引起的类过敏反应存在着明显的量效关系。因此,优选最佳质量、最适用量和浓度的吐温80,既能保证助溶效果,又能最大限度的提高制剂安全性和制剂稳定性。4羟丙基-β-环糊精助溶效果好、稳定,无明显毒性、致敏性及溶血性,是目前比较理想的增溶剂。以羟丙基-β-环糊精替换掉吐温80的鱼腥草注射液新制剂,其溶解性、安全性和药效不受影响,为其恢复生产和临床应用提供了科研依据。5诱发鱼腥草注射剂临床严重不良反应因素除了药物自身因素,制剂工艺中加入吐温80以及临床不合理用药外,还存在很多偶发因素。因此,本研究只解决了中药注射剂安全性事件中的一个因素,而不是唯一因素,还需要深入开展多方面研究,为中药注射剂进行全面再评价和再研究提供思路和方法。本研究的创新点如下：1比较中药注射剂导致类过敏和过敏反应的异同,主要从临床反应、病机、诱发物质、给药次数、剂量、检测指标、非临床评价方法和配伍禁忌进行了概括和总结；2采用不同种属动物进行类过敏实验研究,优选实验动物、检测指标,优化致敏性评价方法,建立中药注射剂类过敏反应的评价方法和指标；3通过一系列药学、安全性和比较药理学研究,证实以羟丙基-β-环糊精为增溶剂的鱼腥草注射液新制剂的安全性显著提高,药效与原制剂相当,是比较有开发和应用前景的鱼腥草注射剂。

全文目录


中文摘要  15-19
ABSTRACT  19-23
前言  23-25
第一章 文献综述  25-79
  第一节 鱼腥草及其制剂研究进展  25-42
    1 用药沿革  25-26
    2 药材鉴定及资源分布  26-27
    3 化学成分  27-28
    4 质量标准  28-29
    5 药理作用  29-33
    6 毒理研究  33-34
    7 临床应用  34-37
    8 结语  37-38
    参考文献  38-42
  第二节 鱼腥草注射剂不良反应原因分析和对策  42-54
    1 不良反应特点  42-43
    2 不良反应原因  43-47
      2.1 药材自身因素  43-45
      2.2 制备工艺  45
      2.3 临床使用  45-47
    3 思考与建议  47-52
      3.1 建立严格法定标准,健全国家监管政策  47-49
      3.2 增强企业质量意识,提高产品质量标准  49-51
      3.3 树立正确用药观念,保证临床合理用药  51-52
      3.4 深入开展临床研究和再评价  52
    4 结语  52-53
    参考文献  53-54
  第三节 注射用辅料吐温80与羟丙基-B-环糊精研究进展  54-79
    1 吐温80  54-64
      1.1 化学结构及基本性质  54-55
      1.2 质量标准  55-56
      1.3 药理活性  56-58
      1.4 安全性研究  58-61
      1.5 药物代谢动力学  61-62
      1.6 毒理研究  62-64
    2 羟丙基-B-环糊精  64-73
      2.1 化学结构及基本性质  64-65
      2.2 质量标准  65-66
      2.3 注射剂中作用  66-69
      2.4 药理学研究  69-71
      2.5 安全性研究  71-73
    3 两者文献比较研究  73
    4 结语  73-74
    参考文献  74-79
第二章 鱼腥草注射剂及其辅料的致敏性评价实验研究  79-119
  第一节 鱼腥草注射剂及其辅料对小鼠类过敏实验研究  81-85
    1 实验材料  81-82
    2 实验方法  82-83
    3 实验结果  83-84
    4 分析讨论  84-85
  第二节 鱼腥草注射剂及其不同辅料对BEAGLE犬类过敏及过敏实验研究  85-97
    1 实验材料  85-86
    2 实验方法  86-88
    3 实验结果  88-94
    4 分析讨论  94-96
    参考文献  96-97
  第三节 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ及其辅料对食蟹猴类过敏实验研究  97-107
    1 实验材料  97
    2 实验方法  97-99
    3 结果  99-103
    4 分析讨论  103-106
    参考文献  106-107
  第四节 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ对BEAGLE犬类过敏及过敏实验研究  107-117
    1 实验材料  107-108
    2 实验方法  108-110
    3 实验结果  110-115
    4 分析讨论  115-117
  本章小结  117-119
第三章 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ比较药理学实验研究  119-157
  第一节 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ抗病毒作用实验研究  119-140
    (一) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ体内抗病毒作用比较实验研究  120-126
      1 实验材料  120-121
      2 方法结果  121-124
      3 结论  124-125
      参考文献  125-126
    (二) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ对流感病毒感染小鼠肺组织病毒载量作用的实验研究  126-131
      1 实验材料  126-127
      2 实验方法  127-128
      3 实验结果  128-130
      4 结论  130
      文献参考  130-131
    (三) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ体外抗病毒作用比较实验研究  131-137
      1 实验材料  131-132
      2 实验方法  132-133
      3 实验结果  133-136
      4 结论  136-137
    (四) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ对FM1流感病毒小鼠肺炎死亡保护作用  137-139
      1 实验材料  137-138
      2 方法结果  138-139
      3 结论  139
    本节小结  139-140
  第二节 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ抗炎作用实验研究  140-145
    (一) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ对二甲苯致小鼠耳廓肿胀影响的实验研究  140-143
      1 实验材料  140-141
      2 实验方法  141
      3 实验结果  141-142
      参考文献  142-143
    (二) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进影响实验研究  143-145
      1 实验材料  143
      2 实验方法  143-144
      3 实验结果  144-145
  第三节 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ解热作用及其机制实验研究  145-154
    (一) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ对干酵母致大鼠发热影响实验研究  145-149
      1 实验材料  145-146
      2 实验方法  146
      3 实验结果  146-148
      参考文献  148-149
    (二) 鱼腥草注射剂Ⅰ、Ⅲ对内毒素致家兔发热影响实验研究  149-154
      1 实验材料  149
      2 实验方法  149-150
      3 实验结果  150-154
  分析讨论  154-156
  本章小结  156
  参考文献  156-157
第四章 鱼腥草注射剂中吐温80的定性定量测定方法研究  157-166
  第一节 鱼腥草注射剂中吐温80定性分析方法的建立  157-161
    (一) 硫氰酸钴铵显色方法  158-159
      1 材料与方法  158
      2 结果与分析  158-159
    (二) 薄层检识法  159-160
      1 材料与方法  159-160
      2 结果与分析  160
    (三) 碘化铋钾法  160
      1 材料与方法  160
      2 结果与分析  160
    参考文献  160-161
  第二节 鱼腥草注射剂中吐温80定量分析方法建立  161-165
    1 实验材料  161
    2 方法学考察  161-164
    3 分析讨论  164-165
  本章小结  165
  参考文献  165-166
结论与创新点  166-168
展望  168-169
附录Ⅰ:英文缩略词表  169-171
附录Ⅱ:实验照片  171-174
致谢  174-175
个人简历  175-176
附录  176-182

相似论文

  1. 利用RNAi提高烟草对病毒的抗性及岷江百合遗传转化体系的初步构建,S435.72
  2. 新型含氟化合物的合成及对TMV的诱导抗性研究,S435.72
  3. 主栽抗病品种对RSV的抗性特征和抗病转基因水稻材料的创制,S511
  4. PCV2分离株增殖特性研究及板蓝根多糖、黄芪多糖对PCV2体外复制的影响,S858.28
  5. 转IRF-1基因牛胎儿成纤维细胞的BVDV及IBRV抗性研究,S823
  6. RNAi技术抗呼吸道合胞病毒的实验研究,R725.6
  7. 糖皮质激素对哮喘大鼠Aiolos基因表达及血清IgE的影响,R562.25
  8. 罗格列酮对合并糖尿病的慢性阻塞性肺疾病的治疗作用,R587.1
  9. 哮喘患儿肺炎支原体感染时IL-13、嗜酸细胞计数与IgE水平的表达及意义,R725.6
  10. 哮喘小鼠血清IL-17与IgE的变化及相关性分析,R562.25
  11. 我国药品召回制度研究,F203
  12. 蓝布正的化学成分及质量控制研究,R29
  13. 药品不良反应监测之政府监管研究,F203
  14. 水中草颗粒治疗复发性口腔溃疡的分子机制研究,R285.5
  15. 氯霉素—羟丙基-β-环糊精滴眼液稳定性及抑菌作用的研究,R943
  16. 鱼类胶原蛋白的分离纯化及其过敏原性研究,S917.4
  17. 新型非甾体抗炎药ML4000的合成及生物活性研究,R96
  18. 帕瑞昔布钠超前镇痛对颌面外科手术患者围术期疼痛的疗效及安全性评价,R782.054
  19. MTHFR基因多态性与急性淋巴白血病患者甲氨蝶呤化疗临床意义的研究,R733.7
  20. 肥大细胞浸润和IgE表达在贲门癌中的意义,R735.2
  21. 儿童哮喘危险因素和TIM基因多态性研究,R725.6

中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学
© 2012 www.xueweilunwen.com