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新型非甾体抗炎药ML4000的合成及生物活性研究

作　者: 郑志超
导　师: 孙有光
学　校: 天津理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 非甾体抗炎药 利克飞龙 一氧化氮供体 合成 生物活性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 34次
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内容摘要


目的以环氧合酶（COX）和5-脂氧合酶（5-LOX）双重抑制剂利克飞龙（Licofelone,ML3000）为母体化合物,合成能够释放一氧化氮（NO）的非甾体抗炎药（NSAIDs）ML4000,并研究其生物活性。方法ML4000经九步合成。以3,3-二甲基丙二醇为起始原料,通过缩合、开环、取代反应制备3,3-二甲基-4-氯丁腈,再与苄基氯化镁加成、α-溴-4-氯苯乙酮环合制得关键中间体吡咯嗪环,然后将其与草酰氯进行傅克反应,经黄鸣龙还原法制得ML3000。ML3000的钠盐依次与1,4-二溴丁烷、硝酸银反应引入硝酸正丁酯基团,获得目标化合物ML4000。生物活性试验中,通过大鼠灌胃给药,观察ML4000在动物体内的初步代谢情况;小鼠耳二甲苯致炎试验和对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀试验测试其抗炎活性;大鼠连续灌胃给药,观察胃粘膜表面有无出血点和溃疡,并测定大便隐血;采用硝酸还原酶法测定血清和胃粘膜NO水平,所得数据经SPSS统计分析软件处理,结果以x±s表示,组间差异的比较采用t检验。结果打通了ML4000的全合成路线,收率11%,经IR、MS、1H-NMR、13C-NMR以及元素分析等对ML4000进行了结构确证。大鼠ML4000(10 mg·kg-1)灌胃给药0.25 h后,采用高效液相色谱（HPLC）法可测到ML4000代谢产生的ML3000;ML4000三个剂量(15、30、60 mg·kg-1)对二甲苯引起的小鼠耳肿胀均有不同程度的抑制作用,与空白组相比,P<0.05或0.01,与ML3000组相比作用相当;大鼠灌胃给药ML4000(60 mg·kg-1),在所观察的4 h内对角叉菜胶引起的足趾肿胀抑制作用明显,与模型组相比,P<0.05或0.01,与ML3000的抑制作用相当;大鼠连续14 d灌胃(60 mg·kg-1,qd),粪便潜血阴性,未见胃肠道溃疡、出血;大鼠灌胃给药ML4000(60 mg·kg-1)1 h后,血清和胃粘膜NO量显著增加。结论化合物ML4000经正丁基连接了ML3000和硝酸酯,结构中含有两个酯键。在酶的作用下,ML4000可以代谢为ML3000,并释放NO。初步的动物试验表明,ML4000可以发挥COX和5-LOX双重抑制活性,抗炎作用与ML3000相当,胃肠道耐受性好,并能够释放出NO,达到设计目的。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-10
第一章 文献综述  10-24
  1.1 非甾体抗炎药概述  11-16
    1.1.1 NSAIDs 的药理作用  11
    1.1.2 传统NSAIDs 的不良反应  11-13
    1.1.3 NSAIDs 的作用机制及发展状况  13-16
  1.2 COX/5-LOX 双重抑制剂-利克飞龙  16-20
    1.2.1 影响花生酸合成的体外试验  17-18
    1.2.2 动物试验数据  18-20
    1.2.3 小结  20
  1.3 一氧化氮供体型非甾体抗炎药  20-22
  1.4 本论文研究内容和意义  22-24
第二章 ML4000 的合成  24-37
  2.1 合成路线设计  24-29
    2.1.1 6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪的合成路线设计  24-26
    2.1.2 ML3000 的合成路线设计  26-27
    2.1.3 ML4000 的合成路线设计  27-28
    2.1.4 小结  28-29
  2.2 仪器和试剂  29
    2.2.1 仪器  29
    2.2.2 试剂  29
  2.3 合成实验  29-31
    2.3.1 5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧硫杂环己烷（化合物1）的制备过程  29
    2.3.2 3,3-二甲基-4-羟基丁腈（化合物2）的制备过程  29-30
    2.3.3 3,3-二甲基-4-氯丁腈（化合物3）的制备  30
    2.3.4 2-苄基-4, 4-二甲基-1-吡咯啉（化合物4）的制备  30
    2.3.5 6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪的合成和精制  30-31
    2.3.6 ML3000 的合成  31
    2.3.7 ML4000 的合成和精制  31
  2.4 ML4000 有关物质检测及含量测定方法  31-32
    2.4.1 仪器和试剂  31-32
    2.4.2 有关物质测定  32
    2.4.3 含量测定  32
  2.5 ML4000 中试放大  32-37
第三章 ML4000 的生物活性研究  37-39
  3.1 实验材料  37
    3.1.1 仪器  37
    3.1.2 试剂  37
    3.1.3 动物  37
  3.2 生物活性测定  37-39
    3.2.1 ML4000 在大鼠体内的代谢转化  37
    3.2.2 二甲苯致小鼠耳肿胀试验  37-38
    3.2.3 角叉菜胶致大鼠足趾肿胀试验  38
    3.2.4 对大鼠GI 的刺激作用观察  38
    3.2.5 大鼠血清和胃粘膜中NO 含量测定  38
    3.2.6 统计处理  38-39
第四章 结果与讨论  39-48
  4.1 ML4000 小试合成结果与讨论  39-42
    4.1.1 5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧硫杂环己烷（化合物1）的合成  39
    4.1.2 3,3-二甲基-4-羟基丁腈（化合物2）的合成  39
    4.1.3 3,3-二甲基-4-氯丁腈（化合物3）的合成  39
    4.1.4 2-苄基-4, 4-二甲基-1-吡咯啉（化合物4）的合成  39-40
    4.1.5 吡咯嗪（化合物5）的合成和精制  40
    4.1.6 ML3000 的合成  40-41
    4.1.7 ML4000 的合成和精制  41-42
  4.2 ML4000 有关物质检测及含量测定  42-43
    4.2.1 ML4000 有关物质检测结果  42
    4.2.2 ML4000 含量检测结果  42-43
  4.3 ML4000 中试放大合成结果  43
  4.4 生物活性测定结果及讨论  43-48
    4.4.1 ML4000 在大鼠体内的代谢转化定性试验  43-44
    4.4.2 抗炎活性  44-45
    4.4.3 对大鼠GI 的刺激作用  45
    4.4.4 大鼠血清和胃粘膜中的NO 含量  45-46
    4.4.5 讨论  46-48
第五章 结论  48-49
参考文献  49-53
发表论文和科研情况说明  53-54
致谢  54-55
附录  55-71

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