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依维莫司在糖尿病小鼠模型中治疗糖尿病肾病的效果优于雷帕霉素

作　者: 程澜
导　师: 汪道文
学　校: 华中科技大学
专　业: 心血管病学
关键词: 依维莫司肾小球系膜细胞凋亡 db/db小鼠糖尿病肾病 mTOR 大鼠肾小球系膜细胞
分类号: R965
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

第一部分依维莫司对高糖诱导肾小球系膜细胞凋亡的保护作用目的：观察依维莫司对高糖诱导肾小球系膜细胞(HBZY-1)凋亡的保护作用,并探讨其意义。方法：收培养HBZY-1细胞分组：处理72h后,用磺酰罗丹明B法测量细胞OD值计算各组细胞存活率,用Annexin V和PI双标法检测各组细胞凋亡率。结果：30mM葡萄糖处理的细胞存活率明显降低,凋亡率明显增加(均P<0.05)。不同浓度依维莫司均能提高细胞存活率(均P<0.05),其中以200ng/ml依维莫司效果最好(P<0.05)；同时200ng/ml依维莫司具有明显抗HBZY-1细胞凋亡作用。结论：依维莫司对高糖诱导HBZY-1细胞凋亡具有保护作用,从而为其治疗糖尿病肾病提供新的研究方向。第二部分新一代免疫抑制剂依维莫司对db/db小鼠的肾脏保护作用目的：观察mTOR抑制剂依维莫司对糖尿病肾病的保护作用。方法：12只db/m非糖尿病小鼠和12只db/db糖尿病小鼠随机分为四组,每组6只。分别为db/m小鼠；db/m小鼠加依维莫司；db/db小鼠；db/db小鼠加依维莫司。依维莫司治疗剂量为2mg·kg-1·day-1,给药时间8周。实验结束后,眶后静脉丛取血用于生化检查。小鼠肾脏用于组织学检查。结果：糖尿病小鼠血肌酐、尿素氮和肾小球面积、肾脏重量都明显高于非糖尿病小鼠,且肾小球系膜区细胞外基质也明显增多。接受依维莫司治疗的糖尿病小鼠,上述指标均改善。结论：依维莫司能够延缓糖尿病肾病的进展。第三部分依维莫司在糖尿病小鼠模型中治疗糖尿病肾病的效果优于雷帕霉素目的：我们的目的是为了对比依维莫司和雷帕霉素治疗糖尿病肾病的效果。方法：八周鼠龄的糖尿病小鼠(db/db)分别给予依维莫司2mg/kg/day或者雷帕霉素2mg/kg/day灌胃四周或者十二周。血浆和二十四小时尿样被收集起来用作生化检测。每只小鼠的一只肾脏被匀浆用作蛋白质检测,另一只肾脏用作病理学检测。用ELISA和Western blot的方法分别检测糖尿病小鼠肾脏组织中和培养的大鼠肾小球系膜细胞中转化生长因子β1和磷酸化p70S6蛋白激酶的表达。结果：依维莫司在改善肾脏功能和肾小球肥大以及减轻系膜区细胞外基质的堆积和扩张方面的效果远远优于雷帕霉素。然而,在同等剂量下,依维莫司体外抑制mTOR通路的效果比雷帕霉素逊色。结论：依维莫司在体内治疗糖尿病肾脏的效果优于雷帕霉素。可能的机制是依维莫司具有更好的生物利用度和更高的口服吸收率。

全文目录

中文摘要  5-7
Abstract  7-10
前言  10-13
第一部分依维莫司对高糖诱导肾小球系膜细胞凋亡的保护作用  13-21
  引言  13
  材料与方法  13-15
  实验结果  15-19
  讨论  19-21
第二部分新一代免疫抑制剂依维莫司对db/db小鼠的肾脏保护作用  21-27
  引言  21-22
  材料与方法  22-23
  实验结果  23-25
  讨论  25-27
第三部分依维莫司在糖尿病小鼠模型中治疗糖尿病肾病的效果优于雷帕霉素  27-48
  引言  27-28
  材料与方法  28-39
  实验结果  39-45
  讨论  45-48
全文总结  48-49
综述  49-70
参考文献  70-80
附录  80-81
致谢  81

依维莫司在糖尿病小鼠模型中治疗糖尿病肾病的效果优于雷帕霉素

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