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注射用柿叶总黄酮粉针的研究

作　者: 周文亮
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 注射用柿叶总黄酮粉针纯化注射用中间体质量研究安全性
分类号: R283.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

本课题参考德国威玛舒培大药房生产的银杏黄酮注射液（商品名:金纳多）及广州白云山制药厂生产的以柿叶黄酮为有效成分的脑心清片的处方及诸多相关文献,将柿叶总黄酮粗提物进行分离纯化,制备成可用于注射的干燥中间体;且对其进行质量研究并建立相应专属性质量标准;以制得的中间体为原料,筛选出合适的处方和冷冻干燥工艺,制备注射用柿叶总黄酮粉针;制定准确、严格的质量标准从而有效控制产品质量;并考察了注射用柿叶总黄酮的一般安全性,以保证临床用药的安全。首先,建立柿叶总黄酮类物质的化学反应显色鉴别方法;采用紫外一可见分光光度法及高效液相色谱法对柿叶总黄酮粗提物、中间体及制剂的有效成分的含量进行了测定,并建立了相应的指标成分分析方法;采用气相色谱法对中间体的有机残留进行考察,并建立了相应分分析方法。针对注射剂对有效成分的纯度及工业化生产规模的要求,采用单因素考察及正交设计试验,以有效成分（柿叶总黄酮）的纯度为指标,分别对大孔树脂的种类、影响吸附的温度、上样浓度及pH,动态吸附的流速,上样量,洗脱液的种类及洗脱方式进行了考察,并对纯化工艺进行了筛选与优化,最终选用了AB-8大孔吸附树脂,上样控制药液中总黄酮浓度为0.06g·L^-1,pH为5.0,温度为25℃,以5倍柱体积的30%乙醇溶液除杂,体积分数为50%乙醇溶液流速为2～3mL·min^-1洗脱5倍柱体积,洗脱液浓缩后真空干燥,得到易于工业化生产的注射级中间体的制备工艺。高效液相色谱法测定三批中试样品的中间体中总黄酮的纯度均大于70%,三批中试样品的总黄酮转移率大于60%。通过处方筛选,支撑剂、活性炭用法用量的考察,以外观、含水量、复溶性及总黄酮的损失率为评价指标,确立了柿叶总黄酮5mg/瓶、甘露醇作为支撑剂（250mg/瓶）、活性炭的用量为0.1%（w/v）、温水浴（50～60℃）加热搅拌30分钟除热源的冻干原液处方工艺;利用热分析法测定了冻干原液的最低共熔点为-1.2℃,绘制出柿叶总黄酮粉针的冻干曲线,并确定了合理的冷冻干燥工艺参数。配伍相容性试验结果表明本品和生理盐水注射液,5.0%葡萄糖注射液配伍相容性良好（24h）。对注射用柿叶总黄酮粉针进行质量研究,结果表明该产品符合中药注射用无菌制品的质量要求,并建立专属性质量标准,以有效控制产品质量,保证临床用药的安全。运用高效液相色谱法测定了样品水解液中槲皮素及山奈酚的含量,并利用经验公式:总黄酮=槲皮素×2.55+山奈素×2.59计算了样品中总黄酮的含量,每瓶柿叶黄酮粉针中总黄酮的含量在4.90～5.10mg之间,符合要求。建立了成品制剂的质量评价系统。其研究内容包括:性状、化学反应鉴别法（黄酮类物质）、一般检查（装量差异、可见异物、pH、水分、鞣质、蛋白质等）;分别对注射用柿叶总黄酮粉针的急性毒性、体外溶血和血管刺激性进行了考察。小鼠急性毒性试验中,当药物以最大允许浓度和最大允许容量给予动物时,仍未测出LD₅₀,因此为进一步研究其安全性,测定最大耐受量（MTD）,结果表明小鼠腹腔注射给予注射用柿叶总黄酮溶液的最大给药量为0.25g/kg,表明本品的MTD＞0.25g/kg。动物试验结果表明本品的安全性达到注射剂的要求。

全文目录

中文摘要  11-13
英文摘要  13-15
前言  15-27
  处方来源  15-17
  研究概况  17-23
  本课题的研究思路  23-24
  参考文献  24-27
第1章指标性成分分析方法的建立  27-38
  1 仪器与材料  27-28
    1.1 仪器  27-28
    1.2 药品与试剂  28
  2 方法与结果  28-36
    2.1 柿叶总黄酮的鉴别及分析方法  28-36
      2.1.1 柿叶总黄酮的鉴别  28-29
      2.1.2 紫外-可见分光光度法对柿叶总黄酮的测定  29-31
      2.1.3 高效液相色谱法(HPLC法)对柿叶总黄酮的测定  31-36
  3 讨论  36
  4 小结  36
  5 参考文献  36-38
第2章注射用柿叶总黄酮粉针中间体制备工艺的研究  38-49
  1 仪器与材料  38-39
    1.1 仪器  38
    1.2 药品与试剂  38-39
  2 方法与结果  39-45
    2.1 大孔树脂的预处理  39
    2.2 大孔树脂种类的选择  39-40
    2.3 AB-8大孔树脂对柿叶总黄酮静态吸附性能的研究  40-41
    2.4 AB-8大孔树脂对柿叶总黄酮动态吸附性能的研究  41-42
    2.5 洗脱液的种类及洗脱方式的选择  42-43
    2.6 大孔树脂的再生  43-44
    2.7 冷冻干燥工艺  44
    2.8 纯化工艺中试放大  44-45
    2.9 工艺流程图  45
  3 讨论  45-47
  4 小结  47-48
  5 参考文献  48-49
第3章注射用柿叶黄酮粉针中间体的质量研究  49-56
  1 仪器与材料  49
    1.1 仪器  49
    1.2 药品与试剂  49
  2 方法与结果  49-54
    2.1 性状  50
    2.2 鉴别  50
    2.3 检查  50-51
    2.4 含量测定  51-52
    2.5 柿叶总黄酮中间体有机溶剂残留检查  52-54
      2.5.1 色谱条件与系统适用性试验  52
      2.5.2 溶液的配制  52-53
      2.5.3 专属性考察  53-54
      2.5.4 最低检出限的测定  54
  3 讨论  54
  4 小结  54-55
  5 参考文献  55-56
第4章注射用柿叶总黄酮粉针的制备  56-66
  1 仪器与材料  56-57
    1.1 仪器  56-57
    1.2 药品与试剂  57
  2 方法与结果  57-64
    2.1 处方研究  57-60
      2.1.1 剂量的确定  57
      2.1.2 冻干支撑剂的选择  57-58
      2.1.3 冻干溶液pH的选择  58-59
      2.1.4 活性炭的使用  59-60
      2.1.5 最终处方  60
    2.2 注射用柿叶总黄酮粉针冻干原液的配制  60
    2.3 冷冻干燥工艺  60-63
      2.3.1 样品最低共熔点温度的测定  60-61
      2.3.2 预冻方式的考察  61
      2.3.3 冷冻干燥过程参数的考察  61-62
      2.3.4 冷冻干燥曲线的绘制  62-63
      2.3.5 冻干工艺流程图  63
    2.4 注射用柿叶总黄酮粉针的配伍相容性试验  63-64
  3 讨论  64
  4 小结  64-65
  5 参考文献  65-66
第5章注射用柿叶总黄酮粉针的质量研究  66-76
  1 仪器与材料  66
    1.1 仪器  66
    1.2 药品与试剂  66
  2 方法与结果  66-74
    2.1 性状  66
    2.2 鉴别  66-67
    2.3 检查  67-69
    2.4 含量测定  69-70
    2.5 安全性试验  70-74
      2.5.1 急性毒性试验  70-71
      2.5.2 溶血性试验  71-73
      2.5.3 局部刺激性  73-74
  3 讨论  74
  4 小结  74-75
  5 参考文献  75-76
全文结论  76-78
致谢  78-79
硕士期间发表论文  79
硕士期间参与科研课题  79

注射用柿叶总黄酮粉针的研究

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