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醛固酮参与代谢综合征的形成

作　者: 龙惠东
导　师: 曾昭华；叶慧玲
学　校: 广州医学院
专　业: 心血管内科
关键词: 代谢综合征醛固酮盐皮质激素受体信号传导细胞凋亡
分类号: R589
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的由于目前尚无特异有效的防治方法,胰岛素抵抗(insulin resistence,IR)和代谢综合征(metabolic syndrome,MS)的发病率一直居高不下。最近,肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system,RAS)引起关注,有证据提示RAS与IR/MS存在重要关联。既往集中于血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)的研究,但近年来醛固酮(aldosterone,ALD)备受关注,为系统研究ALD与IR/MS的关系,本研究的目的在于:①建立以高盐高脂诱导的IR/MS动物模型;②以观察IR/MS中胰腺ALD的变化规律,并通过ALD拮抗剂干预观察动物病情和预后的改变;③在此基础上,进一步研究ALD拮抗剂螺内酯干预IR/MS细胞凋亡通路的机制。研究内容和方法第一部分: MS动物模型的评价36只3周龄雄性Wistar大鼠随机分为3组(每组12只):(Ⅰ)正常盐组(0.5% NaCl, NS),(Ⅱ)高盐高脂组(49%fat+4% NaCl,FS), (Ⅲ)高盐高脂+螺内酯组(螺内酯80mg/kg/day, FS+S)。螺内酯溶于饮用水中,在观察12周后,测体重(WB),颈总动脉插管直接测血压,血浆测血脂指标(TC,TG,LDL-C,HDL-C),测血清胰岛素和血糖值,根据稳态胰岛素抵抗指数(HOMA-IR index:fasting insulin Xfasting glucose/22.5)[1])评价是否存在胰岛素抵抗,根据代谢综合征的诊断标准及统计学方法进行组间比较评价模型是否构建成功。第二部分:在IR/MS模型中胰腺组织的ALD变化建立以高盐高脂诱导的IR/MS动物模型,在观察12周后分离出胰腺组织,胰腺头部采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定ALD浓度的变化及Western blotting检测盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)的变化。胰腺中部行病理检查观察胰岛β细胞变化,在此基础上,着重观察是否存在细胞凋亡。采用TUNEL检查凋亡细胞。及比较ALD拮抗剂作用后的效果。第三部分:ALD拮抗剂干预IR/MS的可能机制收集NS组、FS组和FS+S组的大鼠胰腺组织,分别提取胰腺尾部组织细胞提取总蛋白,采用Western blotting方法检测胰腺组织中丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3-K /Akt)信号通路的变化。研究结果第一部分:MS动物模型的评价高盐高脂能够诱导大鼠在12周后出现典型的IR/MS改变:①高血压:FS组较NS组大鼠血压明显增高(BP:189.43±12.83 vs 153.65±20.53,P<0.01);②血脂异常:FS组较NS组大鼠血脂明显增高(TC:1.51±0.24 vs. 0.88±0.12, TG:0.97±0.54 vs. 0.31±0.17, LDL-C: 0.90±0.23 vs. 0.53±0.23,三者均P<0.05,但HDL-C:0.83±0.17 vs. 0.89±0.13,P>0.05);③胰岛素抵抗:FS组大鼠胰岛素抵抗指数较NS组明显升高(HOMA-IR index:2.45±0.36 vs. 1.84±0.41,P<0.01);④体重增加:FS组较NS组大鼠体重明显增加(BW:326.45±6.84 vs.303.3±9.13,P<0.01)。该模型指标符合代谢综合征诊断标准,IR/MS模型构建成功。第二部分:在IR/MS模型中胰腺组织的ALD变化1、在IR/MS大鼠胰腺组织中ALD的含量较NS组明显增高(5722.49±1156.13 vs. 2337.22±1350.09,P<0.01),提示MS模型存在胰腺ALD浓度升高。Western blotting检测ALD结合的受体MR在FS组表达亦升高,提示ALD浓度升高同时也激活了其受体的表达。2、免疫组化的结果显示,与NS组比较,IR/MS大鼠胰腺组织的胰岛素表达下降;而ALD拮抗剂螺内酯处理后胰岛素表达则明显增强。3、TUNEL结果显示,与NS组比较,FS组细胞凋亡明显增加,提示可能是胰岛β细胞减少的原因。而ALD拮抗剂螺内酯处理后细胞凋亡明显减少,提示ALD拮抗剂螺内酯对胰腺组织损伤及凋亡有明显保护作用。第三部分:ALD拮抗剂干预IR/MS的可能机制1、高盐高脂饮食诱导的IR/MS大鼠胰腺组织中磷酸化的PKB活性减少,而螺内酯处理后其活性提高。2、在高盐高脂饮食诱导的IR/MS大鼠胰腺组织中,p38的磷酸化明显增强,而增加螺内酯后MAPK磷酸化得到了抑制。结论1、高盐高脂饮食诱导的代谢综合征大鼠的胰腺组织醛固酮含量明显增加。2、螺内酯(ALD拮抗剂)能够明显改善高盐高脂饮食诱导的代谢综合征,改善胰岛β细胞凋亡。3、螺内酯干预代谢综合征的可能机制:干预PI3-K和MAPK信号通路,减轻代谢综合征的胰导β细胞凋亡。

全文目录

中英文缩略语表  4-7
中文摘要  7-11
英文摘要  11-16
前言  16-18
材料与方法  18-22
实验方法  22-27
结果  27-31
讨论  31-37
结论  37-38
参考文献  38-44
附图  44-51
综述  51-59
  参考文献  57-59
研究生期间发表文章  59-60
致谢  60-61

醛固酮参与代谢综合征的形成

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