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霉酚酸酯对NOD小鼠糖尿病发生的保护作用及机制研究

作　者: 杨卫霞
导　师: 刘倩琦
学　校: 南京医科大学
专　业: 儿科学
关键词: 霉酚酸酯 NOD小鼠 胰岛β细胞 凋亡 环磷酰胺
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 22次
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内容摘要


霉酚酸酯对NOD小鼠糖尿病发生的保护作用及机制研究目的：1.探讨霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）对NOD小鼠（nonobesediabetic mice）胰岛炎和胰岛β细胞凋亡的保护作用及机制。2.探讨霉酚酸酯对环磷酰胺处理的NOD小鼠糖尿病发生的影响。方法：实验一：8周龄NOD雌性小鼠22只随机分为两组，每组11只，干预组给予霉酚酸酯30mg/kg灌胃，对照组给予等量的生理盐水灌胃。两组小鼠饲养期间定期监测其血糖水平。30天实验结束时，每组取5只小鼠处死，行HE染色观察胰岛炎程度和脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（terminal-deoxynucleotidyl transferase mediated nick end labeling，TUNEL）观察胰岛β细胞凋亡率。余下小鼠观察到发生糖尿病或至鼠龄20周处死，取其胰腺行逆转录聚合酶链反应（reverse polymerase chain reaction，RT-PCR）检测胰腺IFN-γ，TNF-α基因mRNA表达水平。实验二：8周龄NOD雌性小鼠28只，给予环磷酰胺（300mg/kg）一次性腹腔注射以促进NOD小鼠糖尿病的发病，并将发病的小鼠（连续两日血糖高于16mmol/L，n=16）随机分为两组：糖尿病组（DM组）8只，霉酚酸酯治疗组（MMF组）8只。MMF组给予MMF（30mg/kg/d）灌胃28天，DM组给予等量的生理盐水灌胃28日。治疗期间定期检测两组小鼠血糖，28天灌胃结束时将两组小鼠处死取其胰腺行胰岛炎检测，并对胰腺行免疫组织化学检测胰岛CD4+，CD8+和CD4+ CD（25）+ T细胞的分布。同时留取小鼠的脾脏行脾淋巴细胞增殖试验。结果：1.霉酚酸酯对NOD小鼠胰岛胰岛炎和胰岛β细胞凋亡的保护作用：干预前两组小鼠血糖均在正常水平。干预期间和干预期满后，MMF干预组小鼠血糖与生理盐水对照组之间无差异（p>0.05）；生理盐水组和MMF干预组的胰岛炎评分分别为2.36±1.42和1.34±1.27差异有显著性（p<0.01）；TUNEL显示生理盐水组小鼠胰岛中阳性细胞明显多于MMF组，凋亡阳性率分别是0.158±0.012和0.083±0 .0 22（P<0.01）。与生理盐水组相比，MMF组小鼠胰腺IFN-γmRNA表达水平显著下调（P<0.05），而TNF-αmRNA表达水平无显著变化（p>0.05）。2.霉酚酸酯对环磷酰胺处理的NOD小鼠糖尿病发生的影响：CTX促进NOD小鼠发病后，MMF治疗组与糖尿病组小鼠的血糖浓度在给药前分别为19.31±2.79和20.21±3.22（p>0.05），给予MMF治疗后血糖逐渐下降，治疗4周后两组血糖分别为11.6±3.80和18.0±2.10（P<0.01）。HE染色显示，DM组小鼠胰岛数量变少、体积明显变小、胰岛内胰岛细胞数目明显减少，出现核固缩和核溶解等胰岛细胞凋亡改变，而MMF组胰岛结构尚完整，细胞变性改变程度较轻。DM组胰岛炎评分（2.77±1.35），高于MMF治疗组（2.02±1.31），差异有显著性（p<0.01）。与DM组相比，MMF治疗组小鼠的脾淋巴细胞得到了显著的抑制，差异有显著性（p<0.01）。免疫组织化学结果显示，DM有炎症的胰岛中，浸润的淋巴细胞几乎全部为CD4+T细胞，分布于胰岛周围和内部，未见CD4+CD25+T细胞；而MMF治疗组小鼠胰岛浸润T细胞明显减少，仅在胰岛周围存在少数CD4+T细胞，其中可见到CD4+ CD25+T细胞，内部却无CD4+T细胞侵入；两组CD8+T细胞染色均阴性。结论：1. 1型糖尿病发病前给予MMF干预，可以早期抑制NOD小鼠的胰岛炎和胰岛β细胞凋亡，减轻胰腺损伤，延缓或防止糖尿病的发生。2. 1型糖尿病发病后给予MMF治疗，可通过抑制淋巴细胞增殖，减少CD4+T细胞在胰岛的浸润，减轻胰岛炎，发挥降血糖作用。

全文目录


中英文对照缩略词表  4-5
中文摘要  5-7
英文摘要  7-10
前言  10-13
第一部分 霉酚酸酯对NOD 小鼠胰岛炎和胰岛β细胞凋亡的保护作用及机制  13-28
  材料与方法  13-20
  结果  20-25
  讨论  25-28
第二部分 霉酚酸酯对环磷酰胺处理的NOD 小鼠糖尿病发生的影响  28-37
  材料与方法  28-32
  结果  32-35
  讨论  35-37
结论  37-38
参考文献  38-43
综述  43-51
  参考文献  48-51
攻读学位期间发表文章情况  51-52
致谢  52

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 胰岛疾病 > 糖尿病
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