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神经肽Y-Y5受体反义基因治疗减肥机制的研究

作　者: 龚海霞
导　师: 陈荣华
学　校: 南京医科大学
专　业: 儿科学
关键词: 肥胖神经肽Y 反义基因细胞凋亡
分类号: R459.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2001年
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内容摘要

肥胖发生与机体对食欲的调节紊乱密切相关，神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）作为作用最强的食欲促进物质，在肥胖的发生发展过程中发挥着重要作用。已知有多种NPY受体亚型参与NPY的食欲促进作用，其中Y5受体可能是关键性摄食受体。本课题针对Y5受体编码区起始密码子附近的20个核苷酸序列合成其反义寡聚脱氧核糖核酸（Oligodeoxynucleotides，ODNs），采用硫代磷酸化末端修饰后行侧脑室注射，以观察正常SD大鼠进食量、体重、外周脂肪组织湿重的变化，进而探讨该疗法减重的可能机制。研究发现：（1）NPY－Y5受体反义ODNs治疗能够显著降低正常大鼠进食量与体重，减少外周白色脂肪组织湿重；（2）外周脂肪组织湿重的降低与脂肪细胞体积减小、凋亡增加有关；（3）脂肪细胞凋亡主要见于生殖器周围脂肪组织，DNA提取物凝胶电泳时呈现凋亡特征性梯状条带；（4）外周白色脂肪组织中存在Bcl-2与Bax这对重要凋亡相关基因的表达，且脂肪细胞凋亡增多可能与Bcl-2表达上调、Bax表达下调有关。在明确NPY－Y5受体反义ODNs治疗能够显著抑制正常大鼠进食、减少外周白色脂肪细胞体积与数目的基础上，本研究第二部分进一步通过高能量饮食制备饮食性肥胖大鼠模型，观察上述Y5受体反义ODNs治疗对肥胖大鼠进食量、体重、外周脂肪湿重与平均脂肪细胞面积、血清生化等指标的影响，并联合运用DNA提取物凝胶电泳、RT－PCR、细胞凋亡原位检测（TUNAL）等技术观察外周白色脂肪细胞凋亡情况，结果提示：（1）NPY－Y5受体反义ODNs治疗也能显著降低肥胖大鼠进食量与体重，减少南京医科大学硕士学位论文外周白色脂肪组织，尤其是腹膜后BSM组织的湿重；Q）B腮大鼠外周脂肪组织湿重的降低与脂肪细胞体积减小、凋亡增加有关；u）生殖器周围B瞄组织树细胞凋亡的敏感啊能高于腹膜后脂肪组织，DNA提取物凝胶电泳时呈现凋跄征胁状条带，而对脂肪组织切片进行细胞凋亡原位聊侧发现阳脯色的细胞核；N）E眠细胞凋循多亦可能是凋杠Bug 因BC12表达上调、Bax e下调的结果；6）反义基因治疗gs＠显著改善肥胖大鼠体内紊乱的代谢状态，降低血清胰岛素与Lept in水平，降低血清甘油三脂与总胆固醇鹏，喇高密度脂蛋白胆固醇浓度并无明显影响。由于实验中正常与肥胖大鼠在接受反义基因治疗后均出现较显著的进食量减少现象，因此为明确NPYys反腥因治疗一进食量减少一脂肪细胞凋亡之间的内在联系，本研究继续探讨了禁食这一进食量极端减少姘下大鼠体重、体脂的变化及与外周脂肪细胞凋亡的关系，结果发现：0）禁食48小时即能显著降低大鼠体重b．001）；u）禁食组大鼠外周脂肪组织湿重呈减少趋势，但组间比较差异无显著性…川．05）；u）禁食能够上调外周ESM细胞艄是生殖器周围脂肪细胞的Be12表达，下调Bax表达，F周白刨硼细胞凋亡。该结果船NPY—YS受版义基因治疗所蹦的一系列变化特征与趋势，陇NPY—YS受体反义基因治疗嘲巴减重、促溯g肪细胞凋亡的作用可能正是通过进食量减少这一主要环节介导的。

神经肽Y-Y5受体反义基因治疗减肥机制的研究

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