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支架置入术后血管正性重构相关机制研究

作　者: 陈菡子
导　师: 钱菊英
学　校: 复旦大学
专　业: 内科学
关键词: 药物洗脱支架血管正性重构聚合物涂层细胞凋亡基质金属蛋白酶
分类号: R541.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究背景置入部位支架贴壁不良(stent malapposition, SM)是指在支架置入术后,至少有1处或以上的支架梁与动脉管壁内膜未能完全贴合(非覆盖于边支的支架),而且在支架梁后存在血流。晚期获得性支架贴壁不良(late-acquired stent malapposition, LASM)是指在支架置入术后即刻贴壁良好,随访发现贴壁不良。药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)术后LASM发生率明显高于裸金属支架(bare-metal stents, BMS),为0%-25%(平均约10%～12%)比0～6%(平均约4%)。研究显示无论在DES还是BMS的LASM的发生中,局部血管正性重构,即血管外弹力膜面积(external elastic membrane area, EEMA)的增加起了主要作用。但是目前关于支架术后血管正性重构的机制仍不明确。研究目的1.通过建立兔髂动脉粥样硬化模型后行支架置入术,研究BMS和DES不同支架组术后血管正性重构发生率及程度的差别；2.研究支架术后血管组织的炎症反应、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)增殖与凋亡、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMPs)变化与血管正性重构的关联,探讨支架置入术后血管正性重构的相关因素,以期揭示LASM的可能发生机制。材料和方法雄性新西兰大白兔60只,高脂饮食1周,施行双侧髂动脉球囊导管损伤术,术后高脂饮食饲养8周后,行髂动脉造影,并予以支架置入术,及给予术前、术后即刻血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)检查,在动脉粥样硬化病变部位分别置入BMS(商品名Mustang,微创公司),涂层不可降解雷帕霉素洗脱支架(permanent polymer sirolimus-eluting stent, PPSES,商品名Firebird,微创公司),涂层可降解雷帕霉素洗脱支架(biodegradable polymer sirolimus-elutingstent,BPSES,商品名Excel,吉威公司)、无涂层雷帕霉素洗脱支架(polymer-free sirolimus-eluting stent, PFSES,吉威公司)。术后给予普通饮食,并喂食阿司匹林25mg QD+氯吡格雷12.5mg QD联合抗血小板至8周。至终点存活动物53只,其中BMS组12只,PPSES组14只,BPSES组13只、PFSES组14只。支架植入术后8周复查髂动脉造影及血管内超声检查,比较随访与术后即刻EEMA变化,定义随访／术后即刻EEMA为重构比值,以重构比值>1.05为血管正性重构组(vascular positive remodeling, VPR),重构比值<0.95为负性重构,重构比值≥0.95且≤1.05为无重构,负性重构及无重构均归入非正性重构组(vascular non-positive remodeling, NPR)。并取髂动脉血管标本行组织形态学测量、Verhoeff-Van Geison染色、病理积分、炎症反应程度及免疫组织化学方法检测增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)、基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2, TIMP-2)表达、脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的原位末端标记法(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediate dUTP-biotin nick end labeling assay, TUNEL)方法检测细胞凋亡情况,分析上述指标与血管正性重构关系。研究结果(一)各支架组出现血管正性重构发生率分别为：BMS组25.00%(3/12), PPSES组42.86%(6/14), BPSES组30.77%(4/13), PFSES组28.57%(4/14),各组发生率差异无统计学意义。随访-术后即刻EEMA变化(△EEMA)分别为-0.51±0.54mm2、0.86±0.38mm2、0.67±0.41mm2、0.05±0.27 mm2, PPSES组、BPSES组相比BMS组血管正性重构程度增加,PFSES组与BMS组、PPSES组比BPSES组相比之间差异均无统计学意义。VPR组中,BMS组、PPSES组、BPSES组、PFSES组△EEMA分别为：0.96±0.45mm2、2.47±0.35mm2、2.59±0.57mm2、1.23±0.24mm2, PPSES组、BPSES组比BMS组血管正性重构程度增加,PFSES组与BMS组、PPSES组比BPSES组相比之间差异均无统计学意义。共有2个支架处出现LASM,其中1个支架为PPSES,其EEMA、△EEMA、LSM面积分别为13.03mm2、2.92mm2、4.30mm2;另1个支架为BPSES,其EEMA、△EEMA、LSM面积分别为13.86mm2、3.32 mm2、2.20mm2。(二)各支架组弹力-胶原纤维、炎症反应、细胞增殖／凋亡、MMPs/TIMPs指标比较1.各支架组弹力、胶原纤维均未见明显断裂、降解表现。2. BMS、PPSES、BPSES、PFSES组炎症面积分别为：0.03±0.03 mm2、0.14±0.11 mm2、0.05±0.04 mm2、0.00±0.00 mm2;炎症细胞密度分别为：2.87±1.22×103个/mm2、7.49±5.85×103个/mm2、4.38±4.05×103个/mm2、0.00±0.00×103个/mm2; PPSES组比其他三组炎症面积及炎症细胞密度均增加。3. BMS、PPSES、BPSES、PFSES组细胞增殖指数(proliferation index, PI)分别为：61.35±8.98%、29.50±5.47%、28.59±7.05%、16.85±5.30%; BMS组比PPSES组、BPSES组、PFSES组均高；DES组中,PPSES组、BPSES组比PFSES组PI高。4. BMS、PPSES、BPSES、PFSES组凋亡细胞指数(apoptosis index, AI)分别为：14.16±3.48%、24.50±3.17%、24.69±2.58%、60.20±2.40%,PPSES组、BPSES组、PFSES组分别较BMS组AI增高；DES组中, PFSES组与PPSES组、BPSES组比较AI也较高。5. BMS、PPSES、BPSES、PFSES组MMP-2平均光密度值分别为：0.16±0.07、0.15±0.21、0.13±0.01、0.07±0.03、PFSES组平均光密度值均较其他三组明显减少,其余三组两两比较无明显差异。6. BMS、PPSES、BPSES、PFSES组TIMP-2平均光密度值各组两两比较差异无统计学意义。(三)各支架组内VPR组与NPR组炎症反应、细胞增殖／凋亡、MMPs/TIMPs指标比较1. PPSES组、BPSES组的VPR组比其对应的NPR组炎症面积及炎症细胞密度均增加；余两组VPR组比其对应的NPR组无明显差异。2.PPSES组的VPR组比NPR组PI明显降低,BPSES组、PFSES组的VPR组比其对应NPR组PI有所升高,BMS组VPR组比NPR组PI无明显差异。3. PPSES组、BPSES组、PFSES组的VPR组比NPR组AI明显升高,且以PPSES组差异最为明显。BMS组VPR组比NPR组AI差异无统计学意义。4. PPSES组、BPSES组的VPR组比NPR组MMP-2表达均明显升高；BMS组、PFSES组的VPR组与NPR组两者比较均无明显差异。5. PPSES组的VPR组比NPR组TIMP-2表达增加,BMS组、BPSES组、PFSES组的VPR组与NPR组比较无明显差异。(四)各支架组AEEMA与细胞凋亡、MMPs指标相关分析1.细胞凋亡指数(AI)与△EEMA具有正相关关系,相关系数r=0.275,P<0.05；2.MMP-2平均光密度与△EEMA具有正相关关系,相关系数r=0.550,P<0.05。研究结论1.支架置入术后,有涂层(包括涂层可降解及涂层不可降解)雷帕霉素洗脱支架血管正性重构程度比无涂层雷帕霉素洗脱支架和裸金属支架显著。2.支架置入术后血管正性重构过程与血管平滑肌细胞凋亡和MMP-2表达上调机制相关,血管平滑肌细胞凋亡／增殖失衡与雷帕霉素促凋亡作用和支架聚合物涂层局部炎症反应二者有关,MMPs/TIMPs失衡与支架聚合物涂层局部炎症反应有关。

支架置入术后血管正性重构相关机制研究

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