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不对称相转移催化合成手性文拉法辛

作　者: 谢斌
导　师: 匡永清
学　校: 湖南大学
专　业: 药物化学
关键词: 文拉法辛不对称相转移催化 Aldol反应催化氢化 Eschweiler-Clarke反应
分类号: O643.32
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

文拉法辛属于5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂,是临床治疗抑郁症的一线药物。其分子结构中具有一个手性中心,两种对映异构体药效学及药动学性质具有显著差异,分别适用于不同类型的抑郁症患者。我们首次将不对称相转移催化用于合成手性文拉法辛。本课题工作主要包括下列三部分：1.以天然金鸡纳碱辛可宁和奎宁为原料,合成了5种手性季铵盐：O-烯丙基-N-苄基溴化辛可宁、N-(9-蒽苄基)氯化辛可宁、O-烯丙基-N-(9-蒽苄基)溴化辛可宁、N-(9-蒽苄基)氯化奎宁、O-烯丙基-N-(9-蒽苄基)溴化奎宁。2.将上述手性季铵盐分别作为手性相转移催化剂用于催化对甲氧基苯乙腈与环己酮的不对称Aldol反应,合成(S)-1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇。以N-(9-蒽苄基)氯化辛可宁为重点,考察了溶剂、碱、反应温度及反应时间对催化效果的影响。在优化条件[以甲苯-氯仿(1：1)为有机相,30%KOH为水相,N-(9-蒽苄基)氯化辛可宁用量为10%mol,在-20℃反应18小时]下,产率为50.4%,ee值为60.9%。3.采用钯炭催化氢化将(S)-1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇还原为(S)-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇。考察了溶剂、温度、压力和催化剂用量等因素对反应的影响。优化条件[以HAc-H2O(1.25:1)为溶剂,H2压强12bar,5%Pd/C用量为15%mol,反应温度35℃,反应7小时]下,产率为75.4%。通过Eschweiler-Clarke反应将(S)-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的氨基还原甲基化,得到(S)-文拉法辛,产率72.0%。对实验过程中得到的一个主要副产物进行了结构鉴定,并据此改进了实验条件。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章绪论  9-26
  1.1 抗抑郁药的分类及作用机制  9-10
    1.1.1 单胺氧化酶抑制剂  9
    1.1.2 三环类抗抑郁药  9
    1.1.3 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂  9-10
    1.1.4 去甲肾上腺素和特异的5-羟色胺能抗抑郁药  10
    1.1.5 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂  10
    1.1.6 选择性5-羟色胺及肾上腺素再摄取抑制剂  10
  1.2 文拉法辛的药理作用  10-11
  1.3 文拉法辛合成研究进展  11-17
    1.3.1 文拉法辛消旋体的合成方法  11-15
    1.3.2 手性文拉法辛的制备方法  15-17
  1.4 不对称相转移催化研究进展  17-24
    1.4.1 手性相转移催化剂的结构类型  18-20
    1.4.2 不对称相转移催化反应  20-24
  1.5 本论文的主要工作  24-26
第2章 (S)-1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇的不对称合成  26-41
  2.1 引言  26
  2.2 实验部分  26-31
    2.2.1 仪器与试剂  26-27
    2.2.2 手性相转移催化剂的合成  27-30
    2.2.3 (S)-1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇的不对称合成  30-31
  2.3 结果与讨论  31-40
    2.3.1 手性相转移催化机理  31-34
    2.3.2 手性相转移催化剂的合成  34-35
    2.3.3 相转移催化不对称Aldol反应的影响因素  35-40
  2.4 小结  40-41
第3章 (S)-文拉法辛盐酸盐的合成  41-49
  3.1 引言  41
  3.2 实验部分  41-43
    3.2.1 仪器与试剂  41-42
    3.2.2 (S)-1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的合成  42
    3.2.3 (S)-文拉法辛盐酸盐的合成  42-43
  3.3 结果与讨论  43-48
    3.3.1 (S)-1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇的催化氢化  43-46
    3.3.2 (S)-文拉法辛盐酸盐的制备  46-48
  3.4 小结  48-49
结论  49-50
参考文献  50-55
附录A 攻读学位期间所发表的论文  55-56
附录B 部分化合物谱图  56-62
致谢  62

不对称相转移催化合成手性文拉法辛

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