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地贝卡星中间体合成工艺研究

作　者: 吴方源
导　师: 刘宏民
学　校: 郑州大学
专　业: 药物化学
关键词: 氨基糖苷类抗生素 地贝卡星 Tipson-Cohen反应 催化氢化
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


地贝卡星(双去氧卡那霉素B)属于半合成氨基糖苷类抗生素,它是一种新型的广谱抗生素,具有独特的化学结构与抗菌作用机制,与其他抗生素与抗菌药之间不但交叉耐药性小,而且多数呈协同作用。在文献研究基础上,本论文对地贝卡星关键中间体的合成工艺进行了研究,对各步反应进行了优化。本文以卡那霉素B为原料,经氨基保护、醛酮缩合、羟基磺酰化、Tipson-Cohen反应、催化氢化和脱保护七步反应得双去氧卡那霉素B,KanamycinB在碱作用下与对甲基苯磺酰氯反应得到氨基保护的单一产物,在对甲苯磺酸催化下60℃与环己酮二甲基缩酮反应高收率地得到4",6"位羟基选择性保护的产物1,3,2’,6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(3)。化合物3在吡啶和二氯甲烷中与苄基磺酰氯反应得到1,3,2’,6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3’,4’,2"-三-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(4)和1,3,2’,6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3’,4’-二-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(5)。化合物4和5无需分离,在NaI作用下120℃生成3’,4’位不不饱和化合物1,3,2’,6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-2"-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基-3’,4’-二脱氧-3’,4’-二脱氢-卡那霉素B(6)和1,3,2’,6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-4",6"-氧-环亚己基-3’,4’-二脱氧-3’,4’-二脱氢-卡那霉素B(7),6和7在50%乙酸中85℃下脱去4",6"位缩酮得1,3,2’,6"，3"-五-N-对甲苯磺酰基-2"-氧-苄磺酰基-3’,4’-二脱氧-3’,4’-二脱氢-卡那霉素B(8)和1,3,2’,6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3’,4’-二脱氧-3’,4’-二脱氢-卡那霉素B(9),8和9在液氨溶液中经钠还原得3’,4’-二脱氧-3’,4’-二脱氢-卡那霉素B(10),各中间体结构均经核磁共振氢谱。核磁共振碳谱确证。

全文目录


摘要  4-5
ABSTRACT  5-9
第一章 前言  9-31
  1.1 氨基糖苷类抗生素的概述  9-20
    1.1.1 氨基糖苷类抗生素的发展情况  9-11
    1.1.2 氨基糖苷类抗生素衍生物构效关系  11-12
    1.1.3 氨基糖苷类抗生素的作用机制和耐药机制  12-15
    1.1.4 氨基糖苷类抗生素的研究新进展  15-19
    1.1.5 氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性  19-20
  1.2 地贝卡星概述  20-29
    1.2.1 地贝卡星合成路线综述  21-28
    1.2.2 地贝卡星合成路线的确定  28-29
  1.3 论文选题与研究工作  29-31
    1.3.1 论文选题  29
    1.3.2 论文研究工作  29-31
第二章 地贝卡星中间体制备  31-47
  2.1 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基卡卡那霉素B(2)的制备  31-35
    2.1.1 氨基保护  32
    2.1.2 投料比对反应的影响  32-33
    2.1.3 溶剂对反应的影响  33-34
    2.1.4 投料方式对反应的影响  34-35
    2.1.5 缚酸剂对反应的影响  35
  2.2 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(3)的制备  35-39
    2.2.1 反应温度对反应的影响  36-37
    2.2.2 投料比对反应的影响  37-38
    2.2.3 溶剂对反应的影响  38
    2.2.4 催化剂对反应的影响  38-39
  2.3 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3',4',2"-三-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(4)和1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3',4'-二-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(5)的制备  39-41
    2.3.1 投料比对产物组分的影响  40
    2.3.2 溶剂及碱对反应的影响  40-41
  2.4 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-2"-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(6)  41-43
  2.5 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-4",6"-氧-环亚己基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(7)的制备  43-44
    2.5.1 温度对反应的影响  43-44
    2.5.2 投料比对反应的影响  44
  2.6 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-2"-氧-苄磺酰基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(8)  44-45
  2.7 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(9)的制备  45-47
    2.7.1 温度对反应的影响  45-46
    2.7.2 乙酸浓度对反应的影响  46-47
第三章 实验部分  47-52
  3.1 仪器与试剂  47-48
  3.2 地贝卡星及其中间体的合成  48-52
    3.2.1 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基卡那霉素B(2)的合成  48
    3.2.2 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(3)的合成  48-49
    3.2.3 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3',4-,2"-三-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(4)和1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3',4'-二-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基卡那霉素B(5)的合成  49-50
    3.2.4 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-2"-氧-苄磺酰基-4",6"-氧-环亚己基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(6)和1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-4",6"-氧-环亚己基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(7)的合成  50
    3.2.5 1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-2"-氧-苄磺酰基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(8)和1,3,2',6",3"-五-N-对甲苯磺酰基-3',4'-二脱氧-3',4'-二脱氢-卡那霉素B(9)的合成  50-52
第四章 结论  52-54
参考文献  54-59
附图  59-68
个人简历  68-69
致谢  69

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
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