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盐酸二甲双胍缓释片的研究

作　者: 殷莉莉
导　师: 何仲贵；杨丽
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸二甲双胍 羟丙基甲基纤维素 乙基纤维素 缓释片 质量标准 药物动力学
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


盐酸二甲双胍（MH）是广泛应用于非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病的降糖药，口服后主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平，对腺体的正常分泌无影响，还可以降低血清脂肪水平，提高纤维蛋白的活性。为了改善患者的生活质量，长时间维持有效血药浓度，本文采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）与乙基纤维素（EC）作为基本骨架材料，结合其他辅料，制备了日服一次的盐酸二甲双胍缓释片。采用体内外不同方法对其进行了科学的评价。首先对MH原料药进行了处方前研究：在生理pH条件下，MH均易溶；利用非水滴定作为MH的含量测定方法；同时建立了高效液相色谱法测定MH的含量及有关物质。根据中国药典2005版附录X I XC的相关规定对MH原料药进行了稳定性试验。MH原料药影响因素试验结果表明，MH对光与温度比较稳定，含量与有关物质等均无明显变化；在高湿RH75％条件下，吸湿情况严重。以HPMC和EC为骨架材料，制备了盐酸二甲双胍缓释骨架片，对影响释药的因素，如HPMC的规格与用量、EC用量、润滑剂的用量及压片压力进行了考察，并在此基础上进行了处方筛选。药物释放的机制主要为扩散。建立了高效液相色谱法测定盐酸二甲双胍的药物浓度，用于测定含量、释放度及有关物质，经方法验证，适用于本品体外控制。制定了盐酸二甲双胍缓释片的质量标准，考察项目包括性状、鉴别、有关物质、含量、释放度等，并对三批中试样品进行了检察，均符合质量标准要求。稳定性试验中考察了光线、温度、湿度对制剂的含量、有关物质及释放度的影响，并进行了加速试验和长期试验，结果表明该制剂对光和温度较稳定，含量和释放度均无显著变化，在高湿RH92.5％条件下，吸湿情况较为严重，在高湿RH75％条件下，外观、含量和释放度均无显著变化。以阿替洛尔为内标，采用高效液相色谱法测定健康男性受试者单剂量和多剂量口服盐酸二甲双胍缓释片后血浆中的盐酸二甲双胍浓度。按双交叉试验单剂量口服盐酸二甲双胍缓释片后，受试制剂（盐酸二甲双胍缓释片，自制）的AUC0-24为（10983.1±1552.5）ng·h·mL-1，参比制剂（盐酸二甲双胍普通片）的AUC0-24为（10437.7±2484.9）ng·h·mL-1，以盐酸二甲双胍AUC0-24计算相对生物利用度为（110.2±26.7）％。经统计学检验表明受试制剂与参比制剂生物等效。多剂量口服给药后，以盐酸二甲双胍AUCSS计算相对生物利用度为（77.0±16.1）％。

全文目录


中文摘要  12-14
英文摘要  14-16
前言  16-20
第一章 盐酸二甲双胍基本理化性质的研究  20-28
  一、材料与仪器  20
  二、方法和结果  20-26
    1.紫外最大吸收波长的测定  20-21
      1.1 盐酸二甲双胍在各溶液中的紫外吸收  20-21
      1.2 溶出介质对盐酸二甲双胍测定的影响  21
    2.盐酸二甲双胍在一些溶剂中的溶解度  21-22
    3.pH对溶解度的影响  22
    4.含量测定方法与结果  22-23
      4.1 测定原理  22
      4.2 方法精密度试验  22
      4.3 含量测定结果  22-23
    5.有关物质检查方法与结果  23-25
      5.1 波长的选择  23
      5.2 色谱条件与系统适用性试验  23
      5.3 最低检测限  23-24
      5.4 破坏性试验  24
      5.5 有关物质检查方法  24-25
    6.盐酸二甲双胍原料的稳定性  25-26
      6.1 高温试验  25
      6.2 高湿试验  25
      6.3 光照试验  25-26
  三、讨论与结果  26-28
    1.实验讨论  26
    2.研究结果  26-28
第二章 盐酸二甲双胍缓释片的制备及释药机理的初步探讨  28-44
  一、材料与仪器  28
  二、缓释片的处方筛选与工艺设计  28-37
    1.缓释片的规格  28
    2.缓释片处方、制备工艺与工艺流程图  28-29
      2.1 缓释片处方  28-29
      2.2 制备工艺  29
      2.3 工艺流程图  29
    3.处方的筛选过程  29-37
      3.1 药物释放度测定方法  29-30
      3.2 释放度数据的分析方法  30
      3.3 处方的筛选过程  30-37
      3.4 制备工艺稳定性考察  37
  三、缓释片释药机理的初步探讨  37-41
    1.释药过程的动力学拟合  38
    2.缓释片释药机理分析  38-39
    3.EC对释药机制的影响  39
    4.EC的用量对释药机制的影响  39-40
    5.HPMC粘度对释药机制的影响  40
    6.K100M与K15M的比例对释药机制的影响  40
    7.HPMC的用量对释药机制的影响  40-41
  四、讨论与结果  41-44
    1.实验讨论  41-43
    2.研究结果  43-44
第三章 盐酸二甲双胍缓释片质量及稳定性研究  44-60
  一、材料与仪器  44
  二、盐酸二甲双胍缓释片质量标准的研究  44-58
    1.缓释片的性状  44
    2.鉴别  44-45
      2.1 化学显色法  44
      2.2 氯化物的鉴别  44-45
      2.3 吸收波长  45
    3.含量测定  45-48
      3.1 色谱条件  45
      3.2 辅料干扰试验  45
      3.3 线性相关性试验  45-46
      3.4 方法回收率试验  46
      3.5 样品稳定性试验  46-47
      3.6 色谱系统精密度试验  47
      3.7 重复性试验  47
      3.8 含量测定方法  47
      3.9 样品的含量测定结果  47-48
    4.片重差异  48
    5.释放度  48-53
      5.1 测定方法的选择  48
      5.2 释放度检查的方法学考察  48-50
      5.3 线性相关性试验  50
      5.4 释放介质的选择  50-51
      5.5 转速的选择  51
      5.6 释放均一性试验  51-52
      5.7 释放度检查方法  52
      5.8 三批样品的释放度检查结果  52-53
    6.有关物质  53-55
      6.1 色谱条件  53
      6.2 辅料干扰试验  53
      6.3 最低检测限  53
      6.4 破坏性试验  53-54
      6.5 样品稳定性试验  54
      6.6 有关物质检查方法  54
      6.7 样品的有关物质检查  54-55
    7.稳定性研究  55-58
      7.1 高温试验  55
      7.2 高湿试验  55
      7.3 光照试验  55-56
      7.4 加速试验  56
      7.5 室温留样试验  56-58
  三、讨论与结果  58-60
    1.实验讨论  58-59
    2.本章小结  59-60
第四章 盐酸二甲双胍缓释片的人体药物动力学研究  60-82
  一、材料与仪器  60
  二、方法与结果  60-80
    1.血浆样品的分析方法  60
    2.分析方法的确证  60-64
    3 人体药物动力学研究  64-77
    4 生物等效性评价  77-79
    5 体内外相关性研究  79-80
  三、讨论与小结  80-82
    1.实验讨论  80-81
    2.研究小结  81-82
全文结论  82-83
参考文献  83-87
发表文章  87-88
致谢  88

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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