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多酸药物及多酸纳米粒子的生物学效应研究

作　者: 付平平
导　师: 王恩波
学　校: 东北师范大学
专　业: 无机化学
关键词: 多金属氧酸盐 肿瘤 抑瘤效应 纳米粒子 细胞凋亡
分类号: R318.08
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
下　载: 274次
引　用: 2次
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内容摘要


本文根据新药设计的原则,从分子设计入手,通过生物学分子有机胺修饰多金属氧酸盐,以提高多金属氧酸盐的溶解度和药物活性,合成了具有新颖结构的多钒酸盐化合物: [NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14] (简称LPVO ,以下同)和杂多磷钒酸盐[NH3(CH2)2NH2(CH2)2NH3]4[VⅤ6VⅣ12O42(PO4)]·(PO4) 2H2O(简称PVPO,以下同)。采用了元素分析、ICP谱、IR谱对它们的结构进行了表征,用X-ray衍射法测定了它们的晶体结构。分别从药效学、毒理学二个方面研究了二种化合物体外、体内抗肿瘤作用,并从分子水平和细胞水平上探讨了二种化合物抗肿瘤的作用机理。主要研究内容如下:(1)研究了LPVO抗肿瘤作用:体外抑瘤结果表明,LPVO对人黑色素瘤细胞(A375)的抑瘤作用最强,抑瘤率达100%(较低浓度10-5mol/L),对人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肺腺癌细胞(SPC-A-1)均有显著的抑瘤作用(较低浓度10-4mol/L),最高抑瘤率超过90%,与5-氟尿嘧啶(5-Fu)相比,LPVO抑瘤效果高于5-Fu。LPVO对人单核细胞的药物毒性低于5-Fu,表明LPVO对人正常细胞具有较低的毒性作用。急性毒性实验结果表明,LPVO药物的半数致死量(LD50)为2041.74mg/kg,属于低毒性药物。体内抑瘤效果表明,LPVO药物对小鼠肝癌细胞(Hep-A-22)生长有明显的抑制作用,最高抑瘤率为51.7%,其抑瘤率高于5-Fu。免疫学功能检测结果表明:LPVO药物对淋巴细胞转化功能、NK细胞杀伤活性等均有不同程度的促进作用,说明LPVO具有调节机体免疫功能、提高自身免疫力的作用。作用机理的初步探讨实验结果表明,LPVO药物可通过诱导肿瘤细胞发生凋亡,来抑制肿瘤细胞的生长。(2)研究了PVPO抗肿瘤作用:体外抑瘤结果表明,PVPO对人前列腺癌细胞(PC-3m)、人子宫颈癌细胞(Hela)的抑瘤作用最强,抑瘤率达90%以上(较低浓度25μg /L),对人肝癌细胞(H7402)、小鼠腹水瘤细胞(S-180)均有较强的抑瘤作用,最高抑瘤率分别为70.14%、98.59%,对人胃癌细胞(MGC-803)有一定的抑瘤效果,抑瘤率为61.9%。PVPO对人羊膜细胞(FC)和小鼠成纤维细胞(L929)生长均无明显的毒性作用,反而有较明显的促细胞增殖作用,表明PVPO对正常细胞无明显的毒性。急性毒性实验结果表明,PVPO的半数致死量(LD50)为2735.27mg/kg,属于低等毒性化合物。体内抑瘤结果表明,PVPO药物对小鼠胃癌细胞(MGC-803)生长有明显的抑制作用,最高抑瘤率为82.4%,抑瘤率效果明显高于环磷酰胺(CYT)。免疫学功能检测结果表明,PVPO对淋巴细胞转化功能、NK细胞杀伤活性等均有不同程序的促进作用,说明PVPO具有调节机体免疫功能,提高自身免疫力作用。作用机理的初步探讨实验结果表明,PVPO可通过诱导肿瘤细胞发生凋亡,来抑制肿瘤细胞的生长。(3)应用纳米技术,制备了多酸盐纳米粒子和多酸脂质体纳米粒子,并进行了抗肿瘤生物学效应的初步探讨。实验结果看出:多酸盐纳米粒子和多酸脂质体纳米粒子,抗肿瘤活性高于多酸盐的化合物,这可能是由于利用纳米技术将多酸盐化合物制成纳米粒子或纳米颗粒悬浮溶液,容易进入细胞内,从而提高了药物在肿瘤细胞内的相对浓度,

全文目录


中文摘要  3-5
英文摘要  5-9
一、前言  9-13
  1.1 课题研究的意义  9
  1.2 多酸化合物抗肿瘤研究进展  9-11
  1.3 本课题的选题目的  11-13
二、新型多钒酸盐的合成及晶体结构  13-24
  2.1 主要试剂、仪器及测试  13
    2.1.1 仪器及测试  13
    2.1.2 主要试剂  13
  2.2 杂多磷钒酸盐化合物的合成、表征及晶体结构  13-20
    2.2.1 合成  13-14
    2.2.2 晶体结构测定  14
    2.2.3 结果与讨论  14-20
  2.3 多钒酸盐的合成、表征及晶体结构  20-24
    2.3.1 合成  20
    2.3.2 晶体结构测定  20
    2.3.3 结果与讨论  20-24
三、多酸盐化合物抗肿瘤作用实验研究  24-71
  3.1 多酸盐化合物体外抗肿瘤活性实验.  25-36
    3.1.1 实验材料  25-26
    3.1.2 实验方法  26
    3.1.3 结果与分析  26-36
    3.1.4 结论  36
  3.2 多酸盐化合物的毒理学实验  36-40
    3.2.1 实验材料  36
    3.2.2 实验方法  36-37
    3.2.3 结果与分析  37-40
    3.2.4 结论  40
  3.3 多酸盐化合物体内抗肿瘤活性实验  40-49
    3.3.1 实验材料  40
    3.3.2 实验方法  40-42
    3.3.3 结果与分析  42-49
    3.3.4 结论  49
  3.4 多酸盐化合物抗肿瘤作用机理探讨  49-71
    3.4.1 实验材料  50
    3.4.2 实验方法  50-51
    3.4.3 结果与分析  51-55
    3.4.4 讨论  55-71
四、多酸纳米粒子合成及生物学效应研究  71-91
  4.1 实验部分  72-74
    4.1.1 主要试剂、仪器及测试  72
    4.1.2 多酸纳米粒子的制备  72-73
    4.1.3 体外抗肿瘤实验方法  73-74
  4.2 结果和讨论  74-83
    4.2.1 结构分析  74-77
    4.2.2 多酸纳米粒子体外抗肿瘤活性实验.  77-83
  4.3 建立携带人类前列腺癌的转移基因的动物模型  83-91
结论  91-93
参考文献  93-99
致谢  99-100
在读博士期发表的论文和专利  100-101

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医用一般科学 > 生物医学工程 > 一般性问题 > 生物材料学
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