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一、α-苯基取代肉桂酰胺的合成及其扩血管活性研究二、PAF受体拮抗剂—芳氨酮类化合物的合成及构效关系研究三、天然产物野菊花醇的全合成

作　者: 牟丽媛
导　师: 梁晓天；朱莉亚
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 构效关系研究酮类化合物目标化合物野菊花受体拮抗剂博士学位论文无水乙醇甲氧基医科大学天然产物
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 1998年
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内容摘要

钾通道开放剂(KCO)是当今心血管药物开发领域的研究热点。为了寻找具有降压作用的新型钾通道开放剂，本文以N-4-甲氧基苯甲酰基-N′-肉桂基哌嗪为先导物，设计合成了一系列α-苯基取代肉桂酰胺类化合物并进行了扩血管活性测定。采用Perkin反应合成13个α-苯基取代肉桂酸中间体，通过NOE技术证实其构型为E-型，对此类化合物质谱的特殊裂解方式也作了进一步验证并解释了肉桂基苯环上邻位取代基对双键H化学位移的影响。应用混合酸酐法和酰氯法合成了24个α-苯基取代肉桂酰胺(均未见文献报道)。目的化合物的药理筛选结果表明先导物得到了一定程度的优化，一些化合物的活性与先导物相比有了不同程度的提高，其中化合物RX-11具有较明显的钾通道开放活性。血小板活化因子(下称PAF)具有广泛的生理活性，与多种炎症、过敏和心脑血管疾病的关系十分密切。为了寻找有开发价值的、选择性高的、低毒的结构新型的PAF受体拮抗剂，设计并合成了一系列芳氨酮类化合物。在合成过程中，考察了Mannich反应的条件，探讨了α-亚甲基-β-氨基酮(IM)类化合物的形成机理。通过改良的Mannich反应，定向地合成21个β-氨基酮(MA)类化合物和22个α-亚甲基-β-氨基酮(IM)类化合物。所有IM类化合物均未见文献报道，为此进一步研究了它们的MS和~1HNMR。所合成的目的化合物进行了PAF受体拮抗活性筛选，探讨了MA类和IM类化合物的构效关系。利用分子力学的方法初步研究了化合物IM-2的立体结构与目前临床应用的银杏内酯的立体结构的拓扑类似性。另外，从一药多筛的角度出发，对合成的部分化合物进行了细胞毒活性和扩血管活性的筛选。野菊花醇是从常用中草药野菊花(Chrysanthemum indicum L．)极性较大的亲脂性部分分离出的一个新的反式桉烷类倍半萜，具有一定的抗炎活性。为了进一步寻找新型结构的抗炎药，我们设计了两条路线探讨野菊花醇的全合成。以香芹酮为原料，以(+)-α-eudesmol(CH-16)为关键中间体，通过十步反应立体选择性地合成了目标化合物野菊花醇(CH)，总收率为2.4％。合成产物的物理常数及光谱数据与文献报道的天然产物数值完全一致，完成了天然产物野菊花醇(CH)的全合成。另外，合成中涉及到的部分化合物进行了小鼠角叉菜胶足肿胀抑制试验，均未表现明显活性。

全文目录

摘要  5-6
ABSTRACT  6-8
第一部分 α-苯基取代肉桂酰胺的合成及其扩血管活性研究  8-46
  一、前言  8-10
  二、实验设计  10-12
    (一)、目的化合物的设计  10-11
    (二)、合成路线设计  11-12
  三、结果与讨论  12-30
    (一)、合成实验结果与讨论  12-23
      1.α-苯基取代肉桂酸的合成  12-17
      2.α-苯基取代肉桂酰胺的合成  17-23
        2.1.混合酸酐法制备酰胺  17-20
        2.2.酰氯法制备酰胺  20-23
    (二)、药理实验结果与讨论  23-29
      1.扩血管活性结果讨论  23-24
      2.对钾通道影响实验结果  24-29
    (三)、小结  29-30
  四、实验部分  30-45
  五、参考文献  45-46
第二部分 PAF受体拮抗剂-芳氨酮类化合物的合成及构效关系研究  46-107
  一、前言  46-48
  二、题目设计  48-50
    (一)、目的化合物的设计  48-49
    (二)、合成方法设计  49-50
  三、实验结果与讨论  50-86
    (一)、合成实验结果与讨论  50-74
      1.取代苄叉丙酮的合成  50-51
      2.取代苄叉丙酮的Mannich反应的研究  51-74
        2.1.化合物IM的结构确定  51-55
        2.2.取代苄叉丙酮的Mannich反应条件的考察  55-61
        2.3.α-亚甲基-β-氨基酮类化合物形成机理的探讨  61-68
        2.4.图谱解析  68-74
    (二)、药理实验结果与讨论  74-85
      1.PAF受体拮抗活性药理结果与讨论  74-81
      2.细胞毒活性结果  81-83
      3.扩血管活性结果  83-85
    (三)、小结  85-86
  四、实验部分  86-105
  五、参考文献  105-107
第三部分天然产物野菊花醇的全合成  107-140
  一、前言  107-108
  二、合成路线设计  108-111
  三、结果与讨论  111-130
    (一)、以(-)-α-selinene为中间体的合成路线  111-122
      1.(+)-α-cyperone(CH-3)的合成  111-114
      2.(-)-α-selinene(CH-13)的合成  114-120
      3.(-)-α-selinene(CH-13)的环氧化及选择性地还原  120-122
    (二)、以(+)-α-eudesmol(CH-16)为中间体的合成路线  122-127
      1.(+)-α-eudesmol(CH-16)的合成  122-123
      2.(+)-α-eudesmol(CH-16)的环氧化反应  123-124
      3.野菊花醇CH的合成  124-127
    (三)、药理实验结果  127-128
    (四)、化合物编号—结构对照表  128-129
    (五)、小结  129-130
  四、实验部分  130-138
  五、参考文献  138-140
总结  140-141
致谢  141-142
图谱  142-172

一、α-苯基取代肉桂酰胺的合成及其扩血管活性研究 二、PAF受体拮抗剂—芳氨酮类化合物的合成及构效关系研究 三、天然产物野菊花醇的全合成

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