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创新药物TN-101及其制剂的质量研究

作　者: 祁海宏
导　师: 段更利
学　校: 复旦大学
专　业: 药物分析
关键词: TN-101 质量研究质量标准 R917
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

根据世界卫生组织提供的数据,每年全球有1200万人被确诊为癌症,760万人死于癌症,中国约有180万人因癌症丧生,癌症已为人类致死的第一诱因,因此开发研制各种新型抗癌药物已成为国内外多机构的主要课题。近年来,随着分子肿瘤学、分子药理学的不断发展,以及对肿瘤本质的阐明,大规模、快速筛选组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程,除了传统的细胞毒性药物之外,针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物也接踵而至,而在新型抗肿瘤药中,肿瘤新血管生成抑制药物是目前研究的热点。肿瘤是一种血管生成依赖性疾病,原发性肿瘤的生长、侵袭和转移都需要新生血管的生成。随着肿瘤的生长,肿瘤组织可产生血管内皮生长因子(VEGF),后者与血管内皮细胞上的相应受体(VEGFR)相结合,从而刺激新生血管生成,以提供肿瘤生长所需的营养成分。因而,通过阻断VEGF/VEGFR的路径,造成新生血管生成抑制已成为抗肿瘤治疗药物开发的重要策略之一。TN-101是HL公司自主研发的具有全球专利的新型小分子化合物。TN-101是以血管细胞内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)为靶点的选择性酪氨酸激酶抑制剂,临床前实验表明它能有效地抑制肿瘤血管生成。目前该项目正在进行一期临床试验。本文通过对TN-101的质量研究,考察了性状、鉴别等项目,对有关物质、有机溶剂残留量测定及含量测定方法进行了研究,建立了用化学法、紫外光谱法、红外光谱法鉴别TN-101的方法；用高效液相色谱法考察有关物质,气相色谱法测定甲醇、乙腈、乙醇、甲苯与N、N-二甲基甲酰胺,高效液相色谱法和容量法测定含量的方法。本文通过对TN-101胶囊的鉴别、有关物质、溶出度和含量的分析方法进行了研究,采用高效液相色谱保留时间和紫外光谱法作为TN-101胶囊的鉴别；用高效液相色谱法测定其溶出度、有关物质和含量。

全文目录

一、中文摘要  8-9
二、ABSTRACT  9-11
三、前言  11-12
四、创新药物TN-101及其制剂的质量研究  12-86
  (一) TN-101质量标准研究  12-56
    1.性状  12-20
      1.1 外观  12
      1.2 结晶性研究  12-15
        1.2.1 偏振光显微镜  12-13
        1.2.2 差式扫描量热分析(DSC)  13-14
        1.2.3 X-射线粉末衍射  14-15
      1.3 引湿性试验  15
      1.4 溶解度  15
      1.5 物理常数  15-20
        1.5.1 熔点  15-16
          1.5.1.1 DSC测定  15-16
          1.5.1.2 熔点仪测定  16
        1.5.2 紫外光谱和吸收特征  16-18
        1.5.3 吸收系数  18-19
          1.5.3.1 吸收系数的测定  18
          1.5.3.2 样品的吸收系数的测定  18-19
        1.5.4 解离常数的测定  19
        1.5.5 油水分配系数的测定  19
        1.5.6 粒径和粒度分布  19-20
    2.鉴别试验  20-22
      2.1 化学法  20
      2.2 紫外可见分光光度法  20-21
      2.3 红外光谱法  21-22
    3. 检查  22-48
      3.1 碱度  22-23
      3.2 乙醇溶液的澄清度与颜色  23
      3.3 氯化物  23
      3.4 硫化物  23
      3.5 硫酸盐  23-24
      3.6 有关物质  24-40
        3.6.1 溶液配制  24-25
        3.6.2 波长的选择  25-26
        3.6.3 流动相的选择  26-28
        3.6.4 峰纯度鉴定  28
        3.6.5 耐用性试验  28-29
        3.6.6 专属性试验  29-31
        3.6.7 杂质检测灵敏度  31
        3.6.8 供试品溶液稳定性  31-32
        3.6.9 样品的测定  32-33
        3.6.10 杂质的鉴定  33-39
          3.6.10.1 杂质A的定性  33-36
          3.6.10.2 杂质B的定性  36-39
        3.6.11 杂质A、B的液相定位  39-40
      3.7 水分  40
      3.8 干燥失重  40
      3.9 有机溶剂残留  40-47
        3.9.1 色谱条件  41
        3.9.2 测定法  41
        3.9.3 专属性  41-42
        3.9.4 线性考察  42
        3.9.5 精密度试验  42
        3.9.6 定量限与检测限  42-43
        3.9.7 回收率试验  43-45
        3.9.8 样品测定  45-47
      3.10 炽灼残渣  47
      3.11 重金属  47-48
      3.12 砷盐  48
    4.含量测定  48-56
      4.1 高效液相法  48-52
        4.1.1 色谱条件及系统适应性  48
        4.1.2 线性考察  48-49
        4.1.3 供试品溶液稳定性  49
        4.1.4 精密度试验  49-50
        4.1.5 重复性试验  50
        4.1.6 回收率试验  50-51
        4.1.7 检测限  51
        4.1.8 样品的测定  51-52
      4.2 容量法  52-56
        4.2.1 溶剂的选择  53
        4.2.2 指示剂的选择  53
        4.2.3 重复性试验  53-54
        4.2.4 准确度试验  54
        4.2.5 供试品溶液稳定性  54
        4.2.6 样品测定  54-56
  (二) TN-101胶囊质量研究  56-75
    1.性状  56
    2.鉴别试验  56-57
      2.1 HPLC保留时间  56
      2.2 紫外分光光度法  56-57
    3.检查  57-72
      3.1 水分  57
      3.2 有关物质  57-61
        3.2.1 色谱条件及系统适应性  57
        3.2.2 专属性试验  57-60
        3.2.3 样品测定  60-61
      3.3 含量均匀度  61-62
        3.3.1 色谱条件及系统适应性  61
        3.3.2 样品测定  61-62
      3.4 溶出度  62-72
        3.4.1 溶出条件选择  62-65
          3.4.1.1 溶解度试验  62-63
          3.4.1.2 溶出介质选择  63-64
          3.4.1.3 转速、溶出方法及介质体积的选择  64-65
        3.4.2 溶出测定方法的确立  65-72
          3.4.2.1 溶出测定法  65
          3.4.2.2 色谱条件及系统适应性  65
          3.4.2.3 线性考察  65-66
          3.4.2.4 专属性  66-68
          3.4.2.5 供试品溶液稳定性  68
          3.4.2.6 精密度试验  68-69
          3.4.2.7 准确度试验  69
          3.4.2.8 滤膜吸附试验  69-70
          3.4.2.9 溶出曲线  70-72
          3.4.2.10 样品溶出度测定  72
    4.含量  72-75
      4.1 色谱条件与系统适应性  72
      4.2 线性考察  72-73
      4.3 精密度试验  73
      4.4 重复性试验  73
      4.5 回收率试验  73-74
      4.6 供试品溶液稳定性  74
      4.7 样品测定  74-75
  (三) TN-101质量标准草案及其起草说明  75-82
  (四) TN-101胶囊质量标准草案及其起草说明  82-86
五、参考文献  86-87
六、综述  87-92
  参考文献  91-92
七、在学期间的课题及发表的论文  92-93
八、致谢  93-94

创新药物TN-101及其制剂的质量研究

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