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两个先天性白内障家系致病基因的初步遗传分析

作　者: 袁芳
导　师: 季健
学　校: 天津医科大学
专　业: 眼科学
关键词: 先天性白内障常染色体显性遗传高度近视膜性白内障致病基因微卫星标记
分类号: R776.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

目的对一个先天性白内障合并高度近视家系和一个先天性膜性白内障家系的致病基因进行初步研究,探讨该家系遗传规律,为进一步寻找这两个家系的致病基因提供依据;为进一步探寻先天性白内障遗传规律,建立基因型-表型间联系提供参考。材料与方法选取在天津医科大学眼科中心就诊的两个先天性白内障家系,对家系成员进行全面的临床检查,经知情同意后采集家系成员外周静脉血。蛋白酶-K消化法提取DNA,多态性微卫星遗传标记的选取及引物的合成,聚合酶链反应扩增DNA片断,聚丙烯酰胺凝胶电泳分离DNA片断,依据电泳结果进行基因分型,利用等位基因共享分析对已知候选基因进行排除性定位。结果1号家系为四代先天性白内障家系,遗传特点符合常染色体显性遗传。其中遗传性先天性白内障伴高度近视患者5人,单纯性高度近视患者4人。在所选63个微卫星标记中,条带分离较清晰,呈现明显的多态性,对比家系图能提供遗传信息的有13个;条带分离较模糊,多态性不明显,对比家系图能提供少量遗传信息的有23个;条带分离模糊,不具备多态性,对比家系图不能提供遗传信息的有27个。根据临床表型选取热休克蛋白转录因子4基因(HSF4)、转录调节因子基因(MAF)、细胞骨架蛋白基因(BFSP2)进行测序,结果与基因突变数据库(www.hgmd.cf.ac.uk)中公布的正常基因序列进行比对,该家系患者HSF4基因、MAF基因、BFSP2基因启动子、外显子与内含子拼接处序列均与所提供的序列相同。该家系HSF4基因、MAF基因、BFSP2基因无突变。所有与已知致病基因紧密连锁的微卫星标记在该家系患者中均不存在等位基因共享,证实该家系致病基因不是已知基因,其致病基因有待进一步研究。2号家系为四代先天性白内障家系,遗传特点符合常染色体显性遗传,临床表型为膜性混浊。微卫星标记显示该家系的致病基因与D22S313紧密联系,重组发生在以D22S303和D22S1167为上下边境的范围内。对该范围内已知的先天性白内障常染色体显性遗传致病基因βB1-晶状体蛋白基因(CRYBB1)、βB2-晶状体蛋白基因(CRYBB2)、βB3-晶状体蛋白基因(CRYBB3)、βA4-晶状体蛋白基因(CRYBA4)进行测序,结果与基因突变数据库(www.hgmd.cf.ac.uk)中公布的正常基因序列进行比对,该家系患者CRYBB1基因、CRYBB2基因、CRYBB3基因、CRYBA4基因启动子、外显子与内含子拼接处序列均与所提供的序列相同,上述致病基因未发生基因突变。对其他已知先天性白内障致病基因进行分析,结果显示该家系致病基因与已知致病基因座不同。该家系致病基因定位于22q11.2－q12.1之间2.4Mbp范围内,该范围内可能存在导致常染色体显性先天性膜性白内障的一个新的致病基因。结论本研究进一步提示遗传性白内障具有很强的临床异质性和遗传异质性。本研究为寻找这两个家系的致病基因缩小了范围,为发现新的遗传性白内障致病基因提供了重要线索,为探寻先天性白内障遗传规律,建立基因型-表型间联系提供了参考。本研究也进一步证实了基因分型与等位基因共享分析相结合在先天性白内障家系研究中的应用意义。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-9
符号说明  9-11
前言  11-13
  研究现状、成果  11
  研究目的、方法  11-13
一、先天性白内障合并高度近视一家系的遗传分析  13-25
  1.1 对象和方法  13-18
  1.2 结果  18-20
  1.3 讨论  20-22
  1.4 小结  22-23
  结论  23-24
  参考文献  24-25
二、先天性膜性白内障一家系致病基因的遗传分析  25-37
  1.1 对象和方法  25-30
  1.2 结果  30-32
  1.3 讨论  32-34
  1.4 小结  34-35
  结论  35-36
  参考文献  36-37
发表论文和参加科研情况说明  37-38
附录  38-50
综述  50-70
  一、高度近视致病基因的研究进展  50-58
    综述参考文献  56-58
  二、先天性白内障致病基因及其功能的研究进展  58-70
    综述参考文献  67-70
致谢  70-71

两个先天性白内障家系致病基因的初步遗传分析

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