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缬沙坦对早期糖尿病大鼠肾脏及JNK信号传导通路的影响

作　者: 赵慧博
导　师: 李素敏
学　校: 河北医科大学
专　业: 内科学
关键词: 糖尿病 糖尿病肾病 JNK信号传导通路 细胞凋亡 缬沙坦
分类号: R587.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常见、最严重的慢性并发症之一。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal Kinase,JNK)信号传导通路能被多种因素激活,如细胞因子、环境应激等,激活的JNK信号通路参与了多种生命过程,如细胞分化、细胞调亡等[1]。糖尿病状态下,糖代谢异常、各种细胞因子的作用以及肾脏血流动力学改变均可引起肾脏细胞内信号转导通路发生改变,在一定程度上导致和加速了DN的发生及发展。研究表明,肾素—血管紧张素系统,尤其是血管紧张素II在DN的发生和进展中发挥重要作用。本课题通过动物实验检测糖尿病大鼠肾组织中MKK7、JNK、c-Jun及p-JNK的表达和肾组织细胞凋亡程度;探讨JNK信号传导通路在糖尿病大鼠肾组织损害中的作用;研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对糖尿病大鼠肾损害的影响及可能的机制。方法:清洁级雄性Wistar大鼠45只,随机分为3组:正常对照组(normal control group,NC组,10只)、糖尿病组(diabetic model group, DM组)及缬沙坦组(diabetic model group with valsartan treatment,Val组,两组共35只)。DM组及Val组大鼠禁食12小时后,空腹状态下按60mg/kg给予STZ腹腔注射,对照组腹腔注入等量柠檬酸缓冲液。72h后测随机血糖两次≥16.7mmol/L为DM建模成功,共34只,不合格1只弃去,分各组17只。Val组给予缬沙坦10mg/kg/d灌胃,DM组及NC组喂以等量饮用水,共治疗8周。实验期间大鼠自由饮水、进食,不使用其他药物。第4周末各组随机选择处理一半大鼠,余下大鼠8周末时处理,称大鼠体重及肾重,留取血、尿标本分别测定血糖(BG)、血白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、血甘油三酯(TG)、血胆固醇(CHO)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)及24小时尿蛋白定量,计算大鼠肾脏肥大指数(KW/BW)。免疫组织化学法定位检测肾组织JNK、p-JNK及c-Jun的表达;Western blotting技术半定量检测MKK7、JNK、p-JNK及c-Jun蛋白在肾组织表达水平;流式细胞仪检测肾组织细胞凋亡程度。所有实验数据采用均数±标准差( x±S)表示,组间比较采用方差分析,在SPSS13.0统计分析软件上进行。结果:1各组BG、体重、肾重KW/BW及尿蛋白定量结果:DM组大鼠与NC组比较,BG升高、体重下降、肾重增加、KW/BW升高、尿蛋白定量增加,差异有统计学意义(P<0.05)。Val组大鼠与DM组比较,24h尿蛋白定量降低,差异有统计学意义(P<0.05)。2免疫组化:4周末及8周末NC组大鼠肾小球、肾小管及肾间质都有少量的JNK、c-Jun及p-JNK表达。4周末DM组大鼠肾小球、肾小管及肾间质中JNK、c-Jun及p-JNK表达增加,以肾小管胞浆及肾间质表达增多更显著,较NC组差异有统计学意义(P<0.05);8周末DM组大鼠肾组织中JNK、c-Jun及p-JNK肾小管胞浆、肾间质及部分肾小球表达增多更明显,较NC组差异有统计学意义(P<0.05)。4周末Val组大鼠与相应DM组比,差异无统计学意义;8周末Val组大鼠与相应DM组比较,肾组织中JNK、c-Jun及p-JNK表达降低,差异有统计学意义(P<0.05)。3 Western blotting:8周末DM组大鼠肾组织MKK7、JNK、c-Jun及p-JNK表达与4周末DM组相应指标比较,蛋白表达增加,差异具有统计学意义(P<0.05);8周末Val组大鼠肾组织p-JNK蛋白表达与4周末Val组相应指标比较,表达增加,差异具有统计学意义(P<0.05);而JNK及c-Jun差异无统计学意义(P>0.05)。4周末与8周末DM组及Val组大鼠肾组织各因子蛋白表达较NC组大鼠相应指标明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。8周末Val组大鼠肾组织各指标蛋白表达与8周末DM组相比均有所降低,差异有统计学意义(P<0.05)。4周末NC组与8周末NC组之间没有明显差异(P>0.05)。4 DM组肾组织细胞凋亡指数明显高于NC组,Val组细胞凋亡指数明显低于DM组。肾组织中MKK7、JNK、c-Jun及p-JNK的表达与肾组织细胞凋亡呈正相关。结论:糖尿病时肾组织中MKK7、JNK、c-Jun及p-JNK的表达上调,提示了糖尿病时肾脏中JNK信号传导通路可能被激活,发生细胞凋亡等一系列反应,从而参与了DN发生及发展。缬沙坦可减少蛋白尿,改善肾脏病理损害,其机制可能与其抑制JNK信号传导通路有关。

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 胰岛疾病 > 糖尿病性昏迷及其他并发症
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