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胎盘生长因子在肝细胞癌和癌周肝组织中表达及其预后价值

作　者: 徐华祥
导　师: 孙惠川
学　校: 复旦大学
专　业: 外科学
关键词: 肝细胞癌 血管生成 胎盘生长因子(PlGF) 血管内皮生长因(VEGF) 预后
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


目的肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)(简称肝癌)是全球第六位常见肿瘤,也是第三位肿瘤致死病因。虽然手术治疗肝癌已明显提高患者的生存,但是术后高复发仍是提高患者生存的主要障碍,而以血管内皮生长因子靶向药物为代表的抗血管生成药物有望成为预防肝癌术后复发的新手段。血管内皮生长因子靶向治疗已成为晚期肝癌的重要治疗手段,但是由于耐药的出现,其临床疗效受限。动物实验证实靶向胎盘生长因子(Placental Growth Factor, PlGF)的治疗肿瘤有效且较少产生耐药。PlGF在肝癌发生发展中的作用还是不甚明确。本研究探索PlGF在肝癌和癌周肝组织中的表达及其预后价值。材料和方法收集1999年1月-2008年3月期间在中山医院肝肿瘤外科行根治性切除术的肝癌患者的肿瘤和癌周肝组织的标本[共三个队列,包括队列1(105对石蜡标本)、队列2(37对石蜡标本和冰冻标本)以及验证队列(394对石蜡标本)]。患者病理确诊均为肝癌,术前均未接受任何治疗手段。收集40例乙肝表面抗原阴性的肝血管瘤患者的正常肝组织的石蜡标本。免疫组织化学方法检测组织芯片中的PlGF和缺氧诱导因子1α(Hypoxia-inducible Factor 1α, HIF-1α)的表达。实时荧光定量聚合酶链反应检测PlGF的mRNA的表达。分析PlGF的表达与患者年龄、性别、肿瘤直径、包膜、微血管癌栓、肿瘤细胞分化程度等临床病理特征以及患者总体生存时间(Overall Survival, OS)和患者复发时间(Time to Recurrence, TTR)的关系。比较癌周肝组织中PlGF、血管内皮细胞生长因子-A(Vascular Endothelial Growth Factor-A, VEGF-A)和VEGF-B的预后价值。结果队列1中的癌周肝组织中的PlGF表达水平(mean IOD:0.019±0.016)显著高于肿瘤(0.007±0.011,P<0.001)和正常肝组织(0.008±0.009,P<0.001)。队列2中的癌周肝组织的PIGFmRNA水平(mean-△CT:-9.9±0.25)也显著高于肿瘤(-11.6±0.25,P< 0.001)。PlGF的mRNA和蛋白水平的表达在肿瘤(r=0.604,P=0.006)和癌周肝组织(r=0.561,P=0.012)中都是相关的。肿瘤里PlGF表达的高低与患者OS(P=0.079)及TTR (P= 0.958)没有相关性,而癌周肝组织中PlGF的高表达与大肿瘤(P=0.002)、肝内播散(P=0.005)和高TNM分期(P=0.048)有关,并且是患者OS(P=0.026)和TTR(P= 0.041)的独立危险因素。在独立的验证队列中,癌周PIGF的高表达也是患者OS(P<0.001)和TTR (P=0.003)的危险因素。以24个月为分界点将肝癌术后复发分为早期复发和晚期复发。癌周肝组织中PIGF的高表达与早期复发有关(P=0.011)而与晚期复发无关(P=0.266)。肿瘤PIGF表达的高低与早期复发(P=0.821)和晚期复发(P=0.538)均无关。在癌周肝组织中,PIGF的表达与缺氧指标(HIF-1α)的表达相关(r=0.235,P=0.017)。经体外实验证实,人肝脏细胞L02在缺氧条件下上调PIGF的表达。在肿瘤和癌周肝组织中,PIGF的表达与VEGF-A和VEGF-B的表达均是相关的。肿瘤和癌周肝组织中VEGF-B表达以及肿瘤VEGF-A的表达与患者OS和TTR均无关,癌周肝组织VEGF-A的表达与患者OS相关而与TTR无关。癌周肝组织PIGF和VEGF-A纳入多因素分析,PIGF,而不是VEGF-A,是OS的独立危险因素。结论癌周肝组织PIGF的高表达是肝癌患者术后OS和TTR的独立危险因素。PIGF可作为肝癌术后辅助治疗的潜在靶点并且需要进一步机制的研究。应用价值癌周肝组织PIGF的高表达可作为肝癌患者根治术后需要辅助治疗(PIGF靶向治疗)的选择标准。创新点首次发现癌周肝组织PIGF的表达可预测肝癌患者根治术后的预后。

全文目录


中文摘要  4-6
英文摘要  6-9
前言  9-11
正文  11-30
  摘要  11-12
  材料和方法  12-17
  结果  17-27
  讨论  27-29
  小结  29-30
文献综述  30-36
参考文献  36-47
附录  47-48
致谢  48-49

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肝肿瘤
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