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雷公藤红素联合多西紫杉醇在前列腺癌治疗中的潜在应用

作　者: 王凤立
导　师: 杨焕杰
学　校: 哈尔滨工业大学
专　业: 生物学
关键词: 细胞凋亡前列腺癌多西紫杉醇雷公藤红素 NF-κB
分类号: R737.25
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

紫杉醇类药物是临床上广泛应用的抗肿瘤药，多西紫杉醇是紫杉醇家族的第二代产品，作为二线抗癌药物用于前列腺癌的治疗。研究表明，前列腺癌细胞中NF-κB组成性高表达，而多西紫杉醇作用于前列腺癌细胞更进一步激活NF-κB通路，造成肿瘤对多西紫杉醇的抗药性。因此，寻找有效的途径克服多西紫杉醇对肿瘤细胞内源性NF-κB通路的进一步活化将有利于增强多西紫杉醇诱导的细胞凋亡效应，有望增强其临床疗效。已有的研究显示，传统中药雷公藤的单体成分雷公藤红素抑制蛋白酶体的活性，造成NF-κB抑制剂IκB-α的积累，进而抑制NF-κB通路。鉴于此，本研究旨在探讨雷公藤红素与多西紫杉醇联合应用是否可以降低多西紫杉醇在前列腺癌细胞对NF-κB的活化，进而增强多西紫杉醇诱导的细胞凋亡效应。本研究以人类前列腺癌PC-3细胞为模型，通过MTT方法确认雷公藤红素与多西紫杉醇单独用药对前列腺癌细胞增殖的抑制呈剂量依赖性。通过台酚蓝染色，应用Chou原理计算两药的中效浓度（IC50）及合用指数CI，结果显示，致死率低于60%，雷公藤红素与多西紫杉醇可以协同作用。流式分析结果显示，两种药物联合作用与单独用药相比，发生凋亡的肿瘤细胞比例明显增多，可见更明显的细胞凋亡的形态学变化。通过Real-time PCR和Western blotting进一步确认雷公藤红素与多西紫杉醇同时处理与多西紫杉醇单独作用相比，可以在mRNA和蛋白水平降低NF-κB/p65的表达，同时抑制NF-κB/p65由细胞质向细胞核的转位。通过分析NF-κB的靶基因Bcl-2的表达，进一步确认雷公藤红素抑制NF-κB的功能。雷公藤红素处理后引起IκB-α在细胞质中的累积，可能与雷公藤红素抑制NF-κB的功能有关。以上结果表明，雷公藤红素和多西紫杉醇在较低药物浓度时对前列腺癌细胞的增殖抑制具有协同作用，雷公藤红素与多西紫杉醇联合应用造成更广泛的细胞凋亡。雷公藤红素抑制NF-κB的功能，降低多西紫杉醇对抗凋亡蛋白NF-κB的诱导，可能是雷公藤红素协同多西紫杉醇的原因之一。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-7
目录  7-9
第1章绪论  9-17
  1.1 课题背景  9
  1.2 国内外研究现状  9-15
    1.2.1 前列腺癌症及其临床抗癌药物多西紫杉醇  9-11
    1.2.2 雷公藤红素  11-15
  1.3 课题的目的和意义  15
  1.4 研究内容  15-17
第2章实验材料与实验方法  17-25
  2.1 实验材料  17-19
    2.1.1 细胞系  17
    2.1.2 主要试剂及配置  17-18
    2.1.3 实验仪器  18-19
    2.1.4 主要软件  19
  2.2 实验方法  19-24
    2.2.1 实验中所用细胞系的基本处理方法  19-24
  2.3 本章小结  24-25
第3章雷公藤红素联合多西紫杉醇对前列腺癌PC-3 细胞系作用的研究  25-33
  3.1 引言  25
  3.2 两种药物的协同作用的实验结果  25-31
    3.2.1 雷公藤红素联合多西紫杉醇对细胞增殖的抑制  25-27
    3.2.2 雷公藤红素联合多西紫杉醇对细胞死亡的促进  27-29
    3.2.3 药物作用细胞形态学观察  29-30
    3.2.4 流式细胞分析药物单独及联合对细胞凋亡的影响  30-31
  3.3 讨论  31-32
  3.4 本章小结  32-33
第4章雷公藤红素协同多西紫杉醇抗癌机理的研究  33-39
  4.1 引言  33-38
    4.1.1 分析两种药物联合对NF-κB蛋白的影响  34-35
    4.1.2 NF-κB通路相关基因mRNA水平表达的变化  35-36
    4.1.3 NF-κB蛋白细胞核核转位的影响  36-38
  4.2 本章小结  38-39
结论  39
展望  39-40
参考文献  40-44
攻读硕士学位期间发表的论文及其它成果  44-46
致谢  46

雷公藤红素联合多西紫杉醇在前列腺癌治疗中的潜在应用

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