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法尼基转移酶抑制剂靶向治疗髓系白血病的作用及机制研究

作　者: 许民
导　师: 乔振华
学　校: 山西医科大学
专　业: 内科血液学
关键词: 白血病,髓样有丝分裂素激活蛋白激酶类费城染色体法尼基转移酶抑制剂三氧化二砷细胞凋亡
分类号: R733.7
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

目的研究髓系白血病胞外信号调节激酶(ERK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的表达水平及其意义。方法以髓系白血病细胞株HL-60、K562细胞,31例初治急性髓系白血病(AML)、21例初治慢性髓系白血病(CML)和14例AML完全缓解(CR)骨髓细胞为研究对象,应用流式细胞术和Western blot检测磷酸化ERK1/2 (磷酸化P44/42MAPK)和ERK2 (P42MAPK)信号分子的表达。结果流式细胞术检测显示,HL-60、K562细胞,初治AML、初治CML、AML-CR及正常骨髓细胞均表达磷酸化ERK1/2,但表达水平不同;正常细胞表达较低,与AML-CR细胞相比,差异无显著性(P>0.05);HL-60、初治AML细胞与AML-CR、正常细胞相比,以及K562、初治CML细胞与正常细胞相比,磷酸化ERK1/2表达水平均显著增高(P<0.05);其中,高表达磷酸化ERK1/2的初治AML和初治CML比例分别为80.6% (25/31)、61.9% (13/21)。Western blot结果也表明,正常细胞与AML-CR细胞相比,磷酸化ERK1/2(磷酸化P44/42MAPK)和ERK2 (P42MAPK)灰度比值差异无显著性(P>0.05);HL-60、初治AML细胞与正常、AML-CR细胞相比,以及K562、初治CML细胞与正常细胞相比,磷酸化ERK1/2(磷酸化P44/42MAPK)和ERK2 (P42MAPK)灰度比值显著增高(P<0.05);其中,高表达磷酸化ERK1/2 (磷酸化P44/42MAPK)、ERK2(P42MAPK)的初治AML和初治CML比例分别为77.4% (24/31)、52.4%(11/21),与流式细胞术检测结果基本一致。结论构成性激活的ERK/MAPK信号转导途径存在于大多数髓系白血病患者及HL-60、K562细胞株,在介导髓系白血病细胞增殖、存活、凋亡受抑中发挥重要作用,是髓系白血病合理的治疗靶点。

全文目录

第一部分 ERK/MAPK信号转导途径构成性激活在髓系白血病发病机制中的作用  6-18
  摘要  6-7
  摘要(英文)  7-8
  正文  8-14
  参考文献  14-16
  附图表  16-18
第二部分法尼基转移酶抑制剂FTI-277 对髓系白血病细胞增殖、凋亡的影响  18-35
  摘要  18-19
  摘要(英文)  19-20
  正文  20-27
  参考文献  27-29
  附图表  29-35
第三部分法尼基转移酶抑制剂FTI-277 抑制髓系白血病细胞增殖及增强三氧化二砷(As_2O_3)诱导细胞凋亡的作用机制  35-53
  摘要  35-36
  摘要(英文)  36-37
  正文  37-45
  参考文献  45-47
  附图表  47-53
结论  53-54
综述  54-62
个人简介  62-63
致谢  63

法尼基转移酶抑制剂靶向治疗髓系白血病的作用及机制研究

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