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Ⅰ.甾体化合物的合成、杂质分离鉴定以及生物活性研究 Ⅱ.五元环碳糖的立体选择性合成研究

作　者: 杨亚玺
导　师: 陈国荣；李援朝
学　校: 华东理工大学
专　业: 制药工程与技术
关键词: 油菜甾醇化合物 金鸡纳碱相转移催化剂 坎利酮 五元环碳糖
分类号: O629.2
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


本论文工作包括两大部分：第一部分为甾体化合物的合成、杂质分离鉴定以及生物活性研究；第二部分为五元环碳糖的立体选择性合成研究。第一部分：甾体化合物的合成、杂质分离鉴定以及生物活性研究,具体又可分为3个方面的工作：(1)长期以来,油菜甾醇类化合物因具有极高的植物生长激素活性而备受关注。本文中,我们对其未报导的生物活性进行了研究,并设计合成了一系列的新型衍生物。为研究其新的适应症,我们首先选取部分有代表性的油菜甾醇类化合物,针对抗良性前列腺增生活性进行了体外活性测试,结果表明24-表油菜甾醇内酯(25)具有较好的活性。进一步通过对24-混表油菜甾醇内酯(BR-3)及其主要成分24-表油菜甾醇内酯(25)和(22S，23S)-24-表油菜甾醇内酯(59)分别进行体内试验,发现化合物25对大鼠前列腺增生有一定的特异性抑制作用,而其异构体59则基本无效。由于油菜甾醇类化合物的价格昂贵,来源稀缺,使其在应用特别是新药研发上受到很大的局限性,为此,我们以价格低廉的猪去氧胆酸为原料,设计并合成了一系列A／B环改造和边链简化的衍生物,并针对与前列腺疾病相关的受体靶点进行了活性测试。这些研究,对发现油菜甾醇类化合物的新活性,新用途,及构效关系的进一步探讨与总结提供了参考价值。(2)抗早孕甾体药物米非司酮的合成工艺中,环氧化反应是最关键的步骤,提高其立体选择性始终是人们研究的重点,我们结合前人的研究基础,合成了8个金鸡纳碱的季胺盐(PTC A-H)作为相转移催化剂来催化雌甾-△5(10),9(11)-双烯的环氧化反应,结果显示,C8,C9同时为R构型的PTC G和H表现出比较好的催化性能,将a环氧产物的比例从4：1提高到7：1。我们的推测,手性中心的不同使得催化剂具有不同的构象,影响了底物与氧化剂的结合方式,通过在热力学和动力学上的最优过渡态来介导环氧化反应,从而造成了面选择性的差异,提高αα环氧产物的比例。(3)根据当前欧美国家GMP要求,所有在欧美国家销售的药品,包括原料药均应有相应的杂质列表,GMP中特别强调对于0.1%以上含量的杂质应进行结构论证及毒理评判。为此我们对坎利酮生产过程(以4-AD作为起始原料)中产生的相关物质进行了分离和结构论证工作。在杂质分离提取过程中,分得并鉴定了11个甾体化合物。超过0.1%的杂质有3个,为化合物CAN-06, CAN-07和CAN-09。共有4个新化合物,分别是CAN-01, CAN-03, CAN-07和CAN-09。我们推测,绝大部分杂质都是Michael-1,6加成反应的结果,某些杂质可能是坎利酮生物转化中的代谢物或中间体。分离鉴定这些合成过程中产生的杂质,不仅可以帮助建立药物的质控标准,对于鉴定一些微量的代谢物和对了解代谢过程也会有所帮助。第二部分：五元环碳糖的立体选择性合成研究碳糖(carbasugars)是一类呋喃或吡喃糖环中的氧原子被亚甲基取代所形成的糖类似物。这类化合物的性质与母体糖相似,某些多官能团的碳环糖化合物具有特定生物活性,对某些以碳水化合物为底物的酶有一定的亲和力,但与碳水化合物不同,这些碳环糖化合物不会继续发生生化反应。基于这种特性,含特定官能团碳环结构的化合物常作为酶抑制剂而用于抗菌、抗病毒以及癌症、糖尿病、免疫性炎症等多种疾病的治疗。碳糖的合成最早可追溯到上世纪60年代,随着碳糖类化合物的生物活性逐渐被发现,众多的化学家开始探索新的立体选择性全合成的方法。为找寻一条较为简洁的五元环碳糖的合成方法,我们从三方面进行了探索,最终以R-甘油醛缩丙酮134为起始原料,利用RCM反应合成了五元碳环化合物148和160,从这两个关键的五元环中间体出发,利用其环上的手性中心以及不饱和双键,可以引入多种不同的官能团,从而有可能合成出其他碳糖衍生物。

全文目录


中文摘要  5-7
英文摘要  7-12
第1章 油菜甾醇内酯衍生物的合成与活性研究  12-72
  1.1 油菜甾醇类化合物的合成及构效关系研究进展  12-23
    1.1.1 背景简介  12-13
    1.1.2 油菜甾醇内酯的合成研究进展  13-19
      1.1.2.1 甾核上A/B环的构建  13-14
      1.1.2.2 C-17位侧链的合成  14-19
    1.1.3 油菜甾醇内酯的结构修饰与构效关系研究  19-23
      1.1.3.1 羟基的修饰  19-20
      1.1.3.2 B环上有关内酯环的改造  20-21
      1.1.3.3 支链的改造  21-23
    1.1.4 油菜甾醇类化合物植物生理活性构效关系总结  23
  1.2 油菜甾醇类化合物新的生物活性研究  23-26
    1.2.1 研究背景  23-24
    1.2.2 抗病毒活性的研究  24
    1.2.3 抗肿瘤活性的研究  24-26
  1.3 油菜甾醇类化合物抗良性前列腺增生活性研究  26-42
    1.3.1 良性前列腺增生及相关药物概况  26-28
      1.3.1.1 良性前列腺增生概况  26-27
      1.3.1.2 良性前列腺增生相关药物简介  27-28
    1.3.2 植物甾醇与前列腺疾病  28-30
    1.3.3 油菜甾醇类化合物的抗前列腺增生活性研究及探讨  30-41
    1.3.4 本节小结  41-42
  1.4 油菜甾醇类衍生物的合成  42-50
    1.4.1 立题背景  42
    1.4.2 油菜甾醇类化合物A环改造的设计与合成  42-45
    1.4.3 油菜甾醇类化合物边链的改造  45-48
    1.4.4 油菜甾醇类化合物B环改造的设计与合成  48-50
    1.4.5 本节小结  50
  1.5 体外生物活性测试  50-54
    1.5.1 激素受体竞争结合活性实验  50-51
    1.5.2 抗肿瘤生物活性体外筛选  51-54
  1.6 全章小结  54
  1.7 实验部分  54-72
    1.7.1 实验仪器与试剂  54
    1.7.2 油菜甾醇类衍生物的合成  54-71
    1.7.3 药理实验测试  71-72
      1.7.3.1 化合物对离体培养大鼠前列腺细胞生长的抑制作用筛选  71
      1.7.3.2 大鼠前列腺增生的疗效测试  71-72
第2章 手性季铵盐催化雌甾-△~(5(10),9(11))-双烯选择性环氧化的研究  72-89
  2.1 米非司酮的药理活性简介  72-74
  2.2 米非司酮的合成方法介绍  74-75
  2.3 雌甾-△~(5(10),9(11))-双烯环氧化研究进展  75-78
  2.4 金鸡纳生物碱衍生的相转移催化剂在不对称环氧化中的应用  78-80
  2.5 相转移催化剂催化的雌甾-△~(5(10),9(11))-双烯环氧化  80-84
  2.6 全章小结  84
  2.7 实验部分  84-89
    2.7.1 仪器与试剂  84-85
    2.7.2 表金鸡纳碱(14a-d)的合成  85-86
    2.7.3 手性相转移催化剂PTC A-H的合成  86-87
    2.7.4 环氧化合物4a和4b的合成  87-89
第3章 甾体药物坎利酮的杂质分离与鉴定  89-103
  3.1 前言  89-91
  3.2 实验部分  91-92
    3.2.1 仪器与试剂  91-92
    3.2.2 提取与分离  92
  3.3 新化合物的结构鉴定  92-95
    3.3.1 化合物CAN-01的鉴定  92-93
    3.3.2 化合物CAN-03的鉴定  93
    3.3.3 化合物CAN-07的鉴定  93-94
    3.3.4 化合物CAN-09的鉴定  94-95
  3.4 已知化合物的鉴定  95-97
    3.4.1 化合物CAN-02的鉴定  95-96
    3.4.2 化合物CAN-04的鉴定  96
    3.4.3 化合物CAN-05的鉴定  96
    3.4.4 化合物CAN-06的鉴定  96
    3.4.5 化合物CAN-08的鉴定  96-97
    3.4.6 化合物CAN-10的鉴定  97
    3.4.7 化合物CAN-11的鉴定  97
  3.5 化合物的理化和波谱数据  97-102
  3.6 全章总结  102-103
第4章 碳糖的立体选择性全合成研究  103-155
  4.1 碳糖的生物活性及立体选择性合成研究进展  103-118
    4.1.1 糖的生物活性  103-104
    4.1.2 碳糖及其生物活性  104-109
      4.1.2.1 糖苷酶抑制剂活性  104-107
      4.1.2.2 抗菌、杀虫活性  107-108
      4.1.2.3 抗病毒、抗癌和免疫抑制活性  108-109
    4.1.3 碳糖及其衍生物的合成  109-118
      4.1.3.1 以糖为原料的合成  110-114
      4.1.3.2 以非糖化合物为原料的合成  114-118
  4.2 抗病毒药物恩替卡韦的合成研究进展  118-122
    4.2.1 恩替卡韦基本信息介绍  118-119
    4.2.2 恩替卡韦药理活性简介  119-120
    4.2.3 恩替卡韦合成工艺研究进展  120-122
  4.3 五元环碳糖的合成设计  122-135
    4.3.1 以五元环底物为起始原料  122-129
    4.3.2 以呋喃衍生物为起始原料  129-131
    4.3.3 以手性链状底物为起始原料  131-135
  4.4 本章小结  135-138
  4.5 实验部分  138-155
参考文献  155-171
致谢  171-172
附录1 化合物谱图  172-201
附录2 已发表、待发表的论文  201

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 天然化合物 > 类固醇（甾族化合物）
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