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螺内酯代谢物坎利酮健康人体药动学和相对生物利用度研究

作　者: 许东亮
导　师: 乔海灵；郭玉忠
学　校: 郑州大学
专　业: 药理学
关键词: 螺内酯 坎利酮 HPLC 药动学 生物利用度 生物等效性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


螺内酯（spironolactone）化学结构与醛固酮相似，是最早使用的醛固酮受体拮抗药，临床常用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿、充血性心力衰竭、高血压等。随着人们对于醛固酮的生理病理的进一步认识，因而对螺内酯的药理作用的研究进一步加深，使其临床应用有着更广泛的前景。螺内酯在人体内血药浓度低，代谢速度快，其体内代谢产物为坎利酮（canrenone），坎利酮的药代动力学研究国内尚无报道。本文以江苏宜兴前进制药厂生产的螺内酯片为标准参比制剂，以江苏长江药业有限公司研制的螺内酯片为被试制剂，通过测定螺内酯的代谢物坎利酮的浓度对两试剂的相对生物利用度和生物等效性进行研究，为螺内酯的临床使用提供参考依据。目的研究坎利酮在健康人体中的药动学及相对生物利用度。方法采用两周期交叉试验设计，18名受试者随机分为2组，分别口服螺内酯标准参比制剂和被试制剂，剂量均为200mg，两次试验间隔时间为2周。受试者试验前体检无肝、肾功能及心脏功能均正常。经志愿受试者本人及家族史调查，本人及家族无过敏体质，受试前两周及试验间未使用过任何其他药物并禁烟酒。受试者于试验前日晚8时后禁食，次日晨用200mL温开水送服受试药物。服药后4h进相同低脂肪、低蛋白标准餐。分别于给药前，给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、48、72h取静脉血4mL，肝素抗凝，离心10min（3000r／min），取血浆于-20℃保存待测。采用高效液相色普分析法分析药物浓度：精密吸取血浆1.0mL，加入乙酸乙酯4mL，旋涡混合5min，离心10min(3500r·min-1)，吸取上层有机相3mL；于40℃水浴氮气吹干，用100μL甲醇∶水=8∶2溶解，40μL进样。色普条件为色普柱：色谱柱：AligentC18柱（5μm，4.6mm×200mm），流动相：乙腈∶0.02M磷酸氢二铵溶液=45∶55（v／v）；流速：1.0mL／min，二极管阵列检测器，波长：280nm，进样量：40μL。药时数据用3P97软件经微机处理，根据F检验和AIC值选择房室数，以拟合优度值（goodness of fit）等选择权重。血浆药物峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)取实测值。结果本研究用高效液相色普法（HPLC）考察了坎利酮在人体内的药代动力学过程，方法学考察结果表明该方法专属性强，血浆中杂质不干扰样品测定；坎利酮的标准曲线回归方程为：C=0.7671A+3.3992（r=0.9999），线性范围为9.375～300μg·L-1。二者回收率、日内差、日间差均符合生物样品分析要求。研究表明，坎利酮在健康受试者体内过程符合一房室开放模型。两制剂的主要药动学参数如下：Tmax分别为（4.2±1.2）h和（4.7±1.6）h，Cmax分别为（159.8±46.6）μg·L-1和（149.7±43.4）μg·L-1，T1／2ke分别为（18.18±4.88）h和（19.07±3.88）h，AUC0t分别为（3168.5±688.4）μg·h·L-1和（3266.7±626.9）μg·h·L-1，AUC0∞分别为（3610.7±768.4）μg·h·L-1和（3758.9±641.9）μg·h·L-1。与标准参比制剂相比，被试制剂的相对生物利用度F0t为（106.3±26.0）％，F0∞为（107.6±25.9）％。对两制剂间的AUC0t、AUC0∞、Cmax等进行方差分析和双向单侧t检验，Tmax采用非参数法检验，表明两种制剂具有生物等效性。结论1．揭示了坎利酮的健康人体的药动学特点。2．江苏长江药业有限公司研制的螺内酯片与标准参比制剂具有生物等效性。

全文目录


摘要  3-5
Abstract  5-9
坎利酮健康人体药动学和相对生物利用度研究  9-35
  前言  9-10
  材料与方法  10-15
  结果  15-16
  讨论  16-17
  结论  17-18
  参考文献  18-35
利尿剂的研究进展(综述)  35-54
  参考文献  48-54
中英对照缩略词  54-55
致谢  55

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