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肽抑制剂稳定淀粉样蛋白构象的分子机理研究

作　者: 都文婕
导　师: 董晓燕
学　校: 天津大学
专　业: 生物化工
关键词: 淀粉样-β蛋白构象转化多肽抑制剂分子动力学模拟结合自由能分解
分类号: O629.73
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

随着全球人口老龄化进程的加快,阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)备受关注。研究表明,引起AD的主要原因是淀粉样-β蛋白(Aβ42和Aβ40)的聚集,但目前对其聚集及抑制聚集的机理并不十分明确,这成为AD治疗和预防药物研发的瓶颈。但由于蛋白质的聚集与折叠过程密切相关,而蛋白质构象转化发生在极短的时间内,用普通的实验手段无法捕捉这一过程。分子动力学模拟(molecular dynamics simulation, MD)为解决这一问题提供了有效的方法,应用MD方法可在纳秒水平研究Aβ蛋白质折叠过程,从分子水平分析聚集过程及抑制剂对聚集的抑制作用。前人的实验研究发现,一些多肽抑制剂能够有效抑制Aβ42的聚集和毒性产生。因此本研究MD方法,以Aβ42为研究对象,首次考察了三种多肽抑制剂(KLVFF、VVIA、LPFFD)在水溶液中对Aβ42构象转化的影响,并对抑制剂与Aβ42结合过程中二级结构、接触数、氢键等性质进行了考察。然后应用MM/PBSA的方法将抑制剂与Aβ42的结合自由能进行分解,并进行关键氨基酸残基作用对的分析。得到以下结果:1.发现三种多肽抑制剂均可抑制Aβ42二级结构由α-helix向β-sheet的转化;但其中KLVFF的作用最好。这是因为其与Aβ42之间产生大量的氢键,增强了分子间静电相互作用,促进抑制剂与Aβ42结合的稳定性。2.由于不同多肽抑制剂与Aβ42之间结合的关键氨基酸残基以及关键氨基酸残基作用对存在明显差异,因此导致三种抑制剂与Aβ42的结合自由能与结合区域不同。抑制剂KLVFF易于与Aβ42的N端结合,且结合自由能最低;抑制剂VVIA和LPFFD结合自由能较高,且与之结合的Aβ42的N端序列较短。3.抑制剂KLVFF通过侧链静电作用,抑制剂VVIA通过主链静电作用、抑制剂LPFFD通过侧链疏水作用分别与Aβ42结合。4.位于抑制剂两端的氨基酸残基结合自由能较低,对结合贡献较大,而中间的氨基酸残基作用较小。5.抑制剂和Aβ42中酸性和碱性氨基酸残基的作用较大,而疏水性氨基酸残基在稳定构象过程中作用甚微。上述研究结果从分子水平进一步解释了多肽抑制剂对Aβ42结构稳定和抑制聚集作用的机理,为开发和设计新型抑制剂提供了一定的理论基础。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第一章文献综述  8-24
  1.1 前言  8
  1.2 蛋白质分子空间构象转变  8-11
    1.2.1 构象病种类及分子机理  9-10
    1.2.2 构象病中蛋白质空间构象转变及其抑制  10-11
  1.3 淀粉样-β蛋白的介绍  11-19
    1.3.1 阿尔兹海默症与Aβ的关系  11
    1.3.2 Aβ的生成  11-13
    1.3.3 Aβ的毒性和聚集  13-15
    1.3.4 Aβ的结构及其构象变化  15-16
    1.3.5 抑制淀粉样蛋白结构转变及聚集的抑制剂  16-18
    1.3.6 抑制淀粉样蛋白聚集的研究现状  18-19
  1.4 分子动力学模拟在蛋白质结构研究中的应用  19-22
    1.4.1 分子动力学模拟的介绍  20-21
    1.4.2 分子动力学模拟在蛋白质相互作用过程中的研究  21-22
    1.4.3 分子动力学模拟在抑制剂抑制淀粉样蛋白研究中的应用  22
  1.5 本课题的研究内容及意义  22-24
第二章分子动力学模拟多肽抑制剂与淀粉样-β蛋白相互作用  24-42
  2.1 前言  24
  2.2 分子动力学模拟模型建立  24-27
    2.2.1 不同种类多肽抑制剂及Aβ分子模型的构建  24-26
    2.2.2 模拟参数设置  26
    2.2.3 模型建立及模拟过程  26-27
  2.3 分析方法  27-29
    2.3.1 二级结构分析方法  27-28
    2.3.2 均方根偏差  28
    2.3.3 廻转半径  28
    2.3.4 侧链接触图  28
    2.3.5 氢键  28-29
    2.3.6 势能分析  29
    2.3.7 接触数分析  29
  2.4 模拟结果与讨论  29-41
    2.4.1 多肽抑制剂对淀粉样-β蛋白结构转变的影响  29-34
      2.4.1.1 多肽抑制剂对Aβ42 二级结构的影响  29-31
      2.4.1.2 多肽抑制剂对Aβ42 均方根偏差的影响  31-32
      2.4.1.3 多肽抑制剂对Aβ42 廻转半径的影响  32
      2.4.1.4 多肽抑制剂对Aβ42 侧链距离的影响  32-34
    2.4.2 多肽抑制剂与淀粉样-β蛋白之间的氢键分析  34-37
    2.4.3 多肽抑制剂与淀粉样-β蛋白之间接触数与势能变化的关系  37-41
      2.4.3.1 多肽类抑制与Aβ42 之间的能量分析  37-38
      2.4.3.2 多肽类抑制与Aβ42 之间接触数分析  38-41
  2.5 小结  41-42
第三章多肽抑制剂与淀粉样-β蛋白相互作用自由能分解  42-69
  3.1 前言  42
  3.2 MM/PBSA 方法介绍及模型建立  42-44
    3.2.1 分析方法介绍  42-43
    3.2.2 多肽抑制剂与Aβ复合物体体系确定和分析过程  43-44
  3.3 模拟结果与讨论  44-67
    3.3.1 复合物中Aβ42 分子结合自由能和关键氨基酸残基分析  44-57
      3.3.1.1 Aβ42 中各氨基酸残基结合自由能分解  44-47
      3.3.1.2 三种多肽抑制剂对Aβ42 结合自由能的影响  47-49
      3.3.1.3 Aβ42-抑制剂复合物中Aβ42 关键氨基酸残基分析  49-51
      3.3.1.4 Aβ42-抑制剂复合物中Aβ42 残基侧链自由能分析  51-54
      3.3.1.5 Aβ42-抑制剂复合物中Aβ42 残基主链自由能分析  54-57
    3.3.2 复合物中抑制剂分子结合自由能和关键氨基酸残基分析  57-61
      3.3.2.1 抑制剂中各氨基酸残基结合自由能分解  57-59
      3.3.2.2 抑制剂中各氨基酸残基主链、侧链结合自由能分解  59-61
    3.3.3 多肽抑制剂与Aβ复合物关键氨基酸残基作用对  61-65
    3.3.4 多肽抑制剂对Aβ结构转变抑制机理初步分析  65-67
  3.4 小结  67-69
第四章结论与展望  69-71
  4.1 结论  69-70
  4.2 展望  70-71
参考文献  71-77
致谢  77

肽抑制剂稳定淀粉样蛋白构象的分子机理研究

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