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新型单胺氧化酶荧光探针及芳氧基乙酰胺类抑制剂的研究

作　者: 宋明贵
导　师: 朱勍
学　校: 浙江工业大学
专　业: 生物化工
关键词: 单胺氧化酶 抑制剂 单胺氧化酶探针 芳氧乙酰胺 四氮唑
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


近年来随着单胺氧化酶结构和作用机制,以及单胺氧化酶与各种疾病的关系得到进一步阐明,新型单胺氧化酶探针和抑制剂的研究成为热点。本论文涉及到以下几方面的内容:首先,新型单胺氧化酶探针的设计及其合成,设计和合成了以1,2,3,6-四氢吡啶基团为单胺氧化酶底物,以香豆素为荧光指示剂的单胺氧化酶荧光探针,并对其与单胺氧化酶之间的作用进行了初步分研究。此外,本论文还合成了一系列的芳氧乙酰胺类化合物,主要是通过含取代基的酚与2-氯乙酰胺发生取代反应,再通过对芳环上取代基的修饰,合成了一系列芳氧基乙酰胺类化合物,并检测了其对单胺氧化酶的抑制活性。结果表明该类化合物对单胺氧化酶A具有较高抑制活性且有一定的选择性,并筛选到活性较好的单胺氧化酶抑制剂。最后,我们通过腈类化合物与叠氮化钠的成环反应以制备了11个四氮唑类化合物,检测了其对单胺氧化酶的抑制活性,试图从中筛选出活性较高的抑制剂。最终结果表明,所合成的荧光探针在不需要添加任何辅助添加剂的情况下,可对单胺氧化酶的活性进行检测,具有很高的灵敏度和选择性,并成功应用于单胺氧化酶抑制剂的高通量筛选。其中化合物2-9(SI=245)和化合物2-13(SI=180)对单胺氧化酶A具有最好的选择性,化合物2-23和化合物2-25对单胺氧化酶A和B的抑制活性最好:其中化合物2-23对单胺氧化酶A的IC50为0.018μM,对单胺氧化酶B的IC50为0.076μM,化合物2-25对单胺氧化酶A的IC50=0.0618μM,对单胺氧化酶B的IC50=0.176μM。在所合的四氮唑类化合物,目前还没有筛选出活性较好的化合物。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
第一章 文献综述  10-27
  1.1 单胺氧化酶简介  10-12
  1.2 单胺氧化酶抑制剂  12-20
    1.2.1 单胺氧化酶抑制剂的发展  12-13
    1.2.2 不可逆抑制剂  13-16
    1.2.3 可逆性抑制剂  16-20
  1.3 酶活的检测方法  20-22
    1.3.1 酶活的传统检测法  20
    1.3.2 荧光探针检测方法  20-22
  参考文献  22-27
第二章 新型单胺氧化酶荧光探针的设计及合成  27-43
  2.1 前言  27-28
  2.2 实验材料  28-29
    2.2.1 实验主要材料和试剂  28
    2.2.2 实验器皿和设备  28-29
    2.2.3 主要试剂配制  29
  2.3 实验方法  29-33
  2.4 探针测定酶活的研究  33-39
    2.4.1 荧光强度与香豆素浓度的关系  33
    2.4.2 探针专一性研究  33-34
    2.4.3 探针1，2，3 检测单胺氧化酶A酶活性  34-35
    2.4.4 探针1，2，3 检测单胺氧化酶B酶的活性  35-36
    2.4.5 探针1 检测不同浓度单胺氧化酶的活性  36-37
    2.4.6 探针筛选筛选抑制剂的检测  37
    2.4.7 探针1 与酶的反应动力学研究  37-39
  2.5 探针作用机理的探讨  39-40
  2.6 结果与讨论  40
  2.7 本章小结  40-41
  参考文献  41-43
第三章 芳氧基酰胺类化合物的合成及其活性检测  43-59
  3.1 前言  43-44
  3.2 酰胺类化合物的合成  44-51
  3.3 酰胺类化合物活性的检测  51-55
    3.3.1 检测方法  51
    3.3.2 抑制效果的评价方法  51-52
    3.3.3 检测结果  52-54
    3.3.4 芳氧基乙酸乙酯类化合物的制备及抑制活性检测  54
    3.3.5 分子模拟  54-55
  3.4 结果讨论  55-56
    3.4.1 苯环取代基与抑制剂活性的关系  55-56
    3.4.2 抑制机理的探讨  56
  3.5 本章小结  56-57
  参考文献  57-59
第四章 四氮唑类化合物的合成及单胺氧化酶抑制活性的研究  59-65
  4.1 前言  59
  4.2 实验部分  59-62
    4.2.1 主要的实验原料和仪器  59-60
    4.2.2 合成的四氮唑类化合物  60
    4.2.3 四氮唑的制备  60-62
  4.3 四氮唑类化合物的活性检测  62-63
    4.3.1 检测方法  62-63
    4.3.2 检测结果  63
  4.4 本章小结  63-64
  参考文献  64-65
第五章 实验总结与展望  65-66
致谢  66-67
攻读硕士学位期间的学术成果  67

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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