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靶向人端粒G-四链体的有机小分子的设计合成和键合作用研究

作　者: 张美英
导　师: 魏春英
学　校: 山西大学
专　业: 无机化学
关键词: G-四链体DNA CT-DNA 邻菲罗啉衍生物 联吡啶衍生物 抗肿瘤 端 粒酶抑制剂
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


DNA是生命体的基本遗传物质,是基因表达的基础。DNA有多种结构形态,除了经典的Watson-Crick B型双螺旋结构外,富含G的单链DNA可以通过Hoogsteen氢键形成G-四链体结构(G-quadruplex)。研究表明选择性识别并稳定人端粒G-四链体的药物可以有效抑制端粒酶对端粒DNA底物的识别,从而抑制端粒酶活性,达到抗肿瘤的目的。所以G-四链体成为抗癌药物作用的重要靶标,是当今抗癌研究的一大热点。然而细胞核内存在大量的双螺旋DNA,为了降低药物的毒副作用,提高抗肿瘤效果,如何设计在双螺旋DNA存在下选择性识别G-四链体DNA的抗癌药物是本领域面临的最大挑战。在不断跟踪最新文献的基础上,根据G-四链体与双螺旋DNA的结构差异,本论文设计合成了系列新型小分子配体,并利用光谱技术初步研究了配体与人端粒G-四链体DNA和小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用,筛选出三个能在10倍双螺旋DNA存在下选择性识别人端粒G-四链体的新化合物,具体结果如下：1、全新设计、合成了2个联吡啶和4个邻菲罗啉衍生物,并用IR, ESI-MS及1H,13CNMR进行了结构表征。2、紫外和荧光光谱初步研究表明,邻菲罗啉衍生物1-3与人端粒G-四链体DNA(HTG)发生了π-π堆积的相互作用,和小牛胸腺双螺旋DNA(CT-DNA)可能以插入方式相互作用,联吡啶衍生物2与DNA的作用较弱。CD结果表明在Na+介质中,邻菲罗啉的三种衍生物对HTG的构象均无显著影响,但在K+介质中,三种化合物都能诱导G-四链体的构象发生改变,即由混合型向反平行转变。3、热力学结果表明：在Na+体系中,ΔH值大于-TAS值,邻菲罗啉衍生物1-3键合G-四股螺旋的反应是焓驱动的。而在K+体系中,受到G-四股螺旋构象发生变化的影响,ΔH值小于-TΔS值,邻菲罗啉衍生物1-3键合G-四股螺旋的反应是熵驱动的。4、荧光共振能量转移熔点实验(Fluorescence Resonance Energy Transfer- melting assay)和竞争FRET- melting分析表明,在Na+介质中,与联吡啶衍生物2相对比,邻菲罗啉衍生物1-3稳定人端粒G-四链体的能力更强；而且在10倍过量双螺旋存在下能选择性键合人端粒G-四链体；在K+介质中,这三个化合物都能稳定人端粒G-四链体,而且在K+介质中稳定G-四链体的能力大于在Na+介质中。发现1.0μM的邻菲罗啉衍生物1-3分别使G-四链体的熔点温度升高(ΔTm)15.1,20.2和17.9℃。

全文目录


中文摘要  10-12ABSTRACT  12-14第一章 综述  14-30  1.1 概述  14  1.2 核酸的组成  14  1.3 DNA的二级结构  14-22    1.3.1 B-DNA  14-16    1.3.2 G-四股螺旋DNA  16-22  1.4 键合G-四股螺旋DNAs的有机小分子药物  22-23    1.4.1 蒽醌类化合物  22    1.4.2 吖啶类化合物  22    1.4.3 卟啉类化合物  22-23    1.4.4 苝类化合物  23    1.4.5 溴乙锭衍生物  23  1.5 G-四股螺旋DNAs与配体的作用模式及研究方法  23-27    1.5.1 荧光光谱  24-25    1.5.2 紫外可见吸收光谱  25-26    1.5.3 圆二色谱  26    1.5.4 荧光共振能量转移技术  26-27  1.6 本实验论文的创新之处  27  1.7 本论文的实验设计思路  27-30第二章 新型联吡啶及邻菲罗啉衍生物的合成及结构表征  30-42  2.1 引言  30  2.2 仪器与试剂  30-32    2.2.1 仪器  30    2.2.2 实验所用试剂  30-32  2.3 联毗啶衍生物的合成及结构表征  32-35    2.3.1 2,2’-联吡啶-N,N'-氧化物的合成及结构表征  32-33    2.3.2 4.4’-二硝基-2,2'-联吡啶-N,N'-氧化物的合成及结构表征  33    2.3.3 4,4’-二氨基-2,2’-联吡啶的合成及结构表征  33-34    2.3.4 2,2’-联吡啶-4,4’-二酰胺的合成及结构表征  34    2.3.5 联吡啶衍生物1的合成及结构表征  34    2.3.6 联吡啶衍生物2的合成及结构表征  34-35  2.4 2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉的合成及结构表征  35-37    2.4.1 2,9-二甲醛-1,10-邻菲罗啉的合成及结构表征  35-36    2.4.2 2,9-二-甲酸-1,10-邻菲罗啉的合成及结构表征  36    2.4.3 1,10-邻菲罗啉2,9-二-酰胺的合成及结构表征  36-37  2.5 邻菲罗啉衍生物的合成及结构表征  37-42    2.5.1 化合物a的合成及结构表征  37-38    2.5.2 化合物b的合成及结构表征  38    2.5.3 化合物c的合成及结构表征  38-39    2.5.4 邻菲罗啉衍生物3的合成及结构表征  39    2.5.5 邻菲罗啉衍生物4的合成及结构表征  39-40    2.5.6 邻菲罗啉衍生物1的合成及结构表征  40    2.5.7 邻菲罗啉衍生物2的合成及结构表征  40-42第三章 联吡啶及邻菲罗啉衍生物与CT-DNA和人端粒G-四股螺旋DNA的相互作用研究  42-64  3.1 引言  42  3.2 实验试剂和仪器  42-43    3.2.1 实验试剂  42-43    3.2.2 实验仪器  43  3.3 实验方法  43-44    3.3.1 溶液的配制  43    3.3.2 DNA浓度的测定及制备  43    3.3.3 紫外可见滴定实验  43-44    3.3.4 荧光滴定实验  44    3.3.5 CD实验  44    3.3.6 FRET-meliting分析  44  3.4 实验结果与讨论  44-61    3.4.1 紫外可见滴定实验  44-53    3.4.2 荧光滴定实验  53-54    3.4.3 CD实验  54-56    3.4.4 FRET-meliting实验  56-61  3.5 小结  61-64第四章 总结与展望  64-66参考文献  66-78附录  78-99攻读硕士学位期间发表的论文  99-100致谢  100-101个人简况及联系方式  101-103

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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