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安普那韦中间体的合成工艺研究
作 者: 王剑峰
导 师: 许丹倩;罗书平
学 校: 浙江工业大学
专 业: 有机化学
关键词: 艾滋病 安普那韦 HIV蛋白酶抑制剂 合成
分类号: TQ463.5
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
安普那韦(Amprenavir) ,化学名称(3S)-四氢-3-呋喃N-[(1S,2R)-3-(4-氨基[N-异丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯,是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂,于1999年5月在美国和日本上市。本文在查阅文献的基础上,对抗艾滋病药物的分类及蛋白酶抑制剂的历史及现状进行了概述,进而较为详细的研究了蛋白酶抑制剂典型化合物——安普那韦中间体的合成路线和方法。本文以(2S,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷为起始原料,经过异丁基胺化、N-对硝基苯磺酰化、脱保护、与(S)-3-羟基四氢呋喃琥珀酰亚胺基碳酸酯反应等反应得到中间体Ⅳ,总收率74.1%。同时,本文还探索性研究了用小分子催化不对称合成(S)-3-羟基四氢呋喃,以4-氯丁醛和亚硝基苯为原料,经氨氧化反应、硼氢化钠还原、分子内环合制备。本文探索了制备安普那韦中间体的较佳工艺条件,对物料比、溶剂选择、反应时间等因素进行考察,得到了较佳的工艺参数,产物经过核磁、质谱等确证。本方法操作简单,原料易得,适合工业化生产。
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全文目录
摘要 4-5 ABSTRACT 5-11 第一章 文献综述 11-34 1.1 前言 11 1.2 抗HIV 药物概述 11-15 1.2.1 逆转录酶抑制剂(RTI) 12-14 1.2.2 蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors,PIs) 14 1.2.3 HIV 整合酶抑制剂(Integrase inhibitor) 14-15 1.2.4 抑制HIV 病毒的进入抑制剂(ELS) 15 1.3 HIV 蛋白酶及其抑制剂 15-24 1.3.1 HIV 蛋白酶结构和功能 15-16 1.3.2 HIV 蛋白酶抑制剂开发的现状 16-17 1.3.3 肽类蛋白酶抑制剂 17-21 1.3.4 非肽类蛋白酶抑制剂 21-24 1.4 HIV 蛋白酶抑制剂安普那韦中间体的合成工艺研究 24-32 1.4.1 安普那韦简介 24 1.4.2 安普那韦中间体的合成综述 24-32 1.5 选题背景及课题设想 32-34 1.5.1 选题背景 32 1.5.2 课题设想 32-34 第二章 1,2-环氧化合物的开环反应 34-38 2.1 实验部分 34-35 2.1.1 实验试剂及原料 34 2.1.2 合成路线 34-35 2.1.3 实验步骤 35 2.2 结果与讨论 35-36 2.2.1 溶剂对反应收率的影响 35-36 2.2.2 异丁胺的用量对收率的影响 36 2.3 结构鉴定 36-37 2.4 小结 37-38 第三章 中间体ⅠN-磺酰化反应 38-43 3.1 实验部分 38-39 3.1.1 实验试剂及原料 38 3.1.2 合成路线 38-39 3.1.3 实验步骤 39 3.2 结果与讨论 39-41 3.2.1 溶剂对产物收率的影响 39-40 3.2.2 缚酸剂的选择 40-41 3.2.3 反应时间对收率的影响 41 3.3 结构鉴定 41-42 3.4 小结 42-43 第四章 中间体Ⅱ脱Boc 基反应 43-46 4.1 实验部分 43-44 4.1.1 实验试剂及原料 43 4.1.2 合成路线 43 4.1.3 实验步骤 43-44 4.2 结果与讨论 44 4.2.1 酸对收率的影响 44 4.2.2 溶剂对收率影响 44 4.3 结构鉴定 44-45 4.4 小结 45-46 第五章 中间体Ⅲ的缩合反应 46-52 5.1 实验部分 46-48 5.1.1 实验试剂及原料 46 5.1.2 合成路线 46-47 5.1.3 实验步骤 47-48 5.2 结果与讨论 48-50 5.2.1 碳酸酯反应时间的选择 48 5.2.2 反应温度对碳酸酯收率的影响 48-49 5.2.3 DSC 用量对碳酸酯收率的影响 49 5.2.4 溶剂对中间体Ⅳ收率的影响 49-50 5.2.5 碳酸酯的用量对中间体Ⅳ收率的影响 50 5.3 结构鉴定 50-51 5.3.1 (S)-3-羟基四氢呋喃琥珀酰亚胺基碳酸酯结构鉴定 50-51 5.3.2 中间体Ⅳ结构鉴定 51 5.4 小结 51-52 第六章 (S)-3-羟基四氢呋喃合成新路线探索 52-61 6.1 前言 52-55 6.2 实验试剂及原料 55 6.3 亚硝基苯的制备 55-57 6.3.1 亚硝基苯的合成方法及路线 55-56 6.3.2 实验结果与讨论 56-57 6.3.3 结构鉴定 57 6.4 环己酮的氨氧化反应 57-59 6.4.1 实验部分 57-58 6.4.2 结果与讨论 58 6.4.3 结构鉴定 58-59 6.5 氯代正丁醛的氨氧化反应 59 6.5.1 实验部分 59 6.5.2 实验结果与讨论 59 6.5.3 结构鉴定 59 6.6 小结 59-61 第七章 总结 61-63 参考文献 63-72 附图 72-95 致谢 95-96 硕士期间发表的文章 96
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 杂环化合物药物
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