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安普那韦中间体的合成工艺研究

作 者: 王剑峰
导 师: 许丹倩;罗书平
学 校: 浙江工业大学
专 业: 有机化学
关键词: 艾滋病 安普那韦 HIV蛋白酶抑制剂 合成
分类号: TQ463.5
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
下 载: 97次
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内容摘要


安普那韦(Amprenavir) ,化学名称(3S)-四氢-3-呋喃N-[(1S,2R)-3-(4-氨基[N-异丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯,是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂,于1999年5月在美国和日本上市。本文在查阅文献的基础上,对抗艾滋病药物的分类及蛋白酶抑制剂的历史及现状进行了概述,进而较为详细的研究了蛋白酶抑制剂典型化合物——安普那韦中间体的合成路线和方法。本文以(2S,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷为起始原料,经过异丁基胺化、N-对硝基苯磺酰化、脱保护、与(S)-3-羟基四氢呋喃琥珀酰亚胺基碳酸酯反应等反应得到中间体Ⅳ,总收率74.1%。同时,本文还探索性研究了用小分子催化不对称合成(S)-3-羟基四氢呋喃,以4-氯丁醛和亚硝基苯为原料,经氨氧化反应、硼氢化钠还原、分子内环合制备。本文探索了制备安普那韦中间体的较佳工艺条件,对物料比、溶剂选择、反应时间等因素进行考察,得到了较佳的工艺参数,产物经过核磁、质谱等确证。本方法操作简单,原料易得,适合工业化生产。

全文目录


摘要  4-5
ABSTRACT  5-11
第一章 文献综述  11-34
  1.1 前言  11
  1.2 抗HIV 药物概述  11-15
    1.2.1 逆转录酶抑制剂(RTI)  12-14
    1.2.2 蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors,PIs)  14
    1.2.3 HIV 整合酶抑制剂(Integrase inhibitor)  14-15
    1.2.4 抑制HIV 病毒的进入抑制剂(ELS)  15
  1.3 HIV 蛋白酶及其抑制剂  15-24
    1.3.1 HIV 蛋白酶结构和功能  15-16
    1.3.2 HIV 蛋白酶抑制剂开发的现状  16-17
    1.3.3 肽类蛋白酶抑制剂  17-21
    1.3.4 非肽类蛋白酶抑制剂  21-24
  1.4 HIV 蛋白酶抑制剂安普那韦中间体的合成工艺研究  24-32
    1.4.1 安普那韦简介  24
    1.4.2 安普那韦中间体的合成综述  24-32
  1.5 选题背景及课题设想  32-34
    1.5.1 选题背景  32
    1.5.2 课题设想  32-34
第二章 1,2-环氧化合物的开环反应  34-38
  2.1 实验部分  34-35
    2.1.1 实验试剂及原料  34
    2.1.2 合成路线  34-35
    2.1.3 实验步骤  35
  2.2 结果与讨论  35-36
    2.2.1 溶剂对反应收率的影响  35-36
    2.2.2 异丁胺的用量对收率的影响  36
  2.3 结构鉴定  36-37
  2.4 小结  37-38
第三章 中间体ⅠN-磺酰化反应  38-43
  3.1 实验部分  38-39
    3.1.1 实验试剂及原料  38
    3.1.2 合成路线  38-39
    3.1.3 实验步骤  39
  3.2 结果与讨论  39-41
    3.2.1 溶剂对产物收率的影响  39-40
    3.2.2 缚酸剂的选择  40-41
    3.2.3 反应时间对收率的影响  41
  3.3 结构鉴定  41-42
  3.4 小结  42-43
第四章 中间体Ⅱ脱Boc 基反应  43-46
  4.1 实验部分  43-44
    4.1.1 实验试剂及原料  43
    4.1.2 合成路线  43
    4.1.3 实验步骤  43-44
  4.2 结果与讨论  44
    4.2.1 酸对收率的影响  44
    4.2.2 溶剂对收率影响  44
  4.3 结构鉴定  44-45
  4.4 小结  45-46
第五章 中间体Ⅲ的缩合反应  46-52
  5.1 实验部分  46-48
    5.1.1 实验试剂及原料  46
    5.1.2 合成路线  46-47
    5.1.3 实验步骤  47-48
  5.2 结果与讨论  48-50
    5.2.1 碳酸酯反应时间的选择  48
    5.2.2 反应温度对碳酸酯收率的影响  48-49
    5.2.3 DSC 用量对碳酸酯收率的影响  49
    5.2.4 溶剂对中间体Ⅳ收率的影响  49-50
    5.2.5 碳酸酯的用量对中间体Ⅳ收率的影响  50
  5.3 结构鉴定  50-51
    5.3.1 (S)-3-羟基四氢呋喃琥珀酰亚胺基碳酸酯结构鉴定  50-51
    5.3.2 中间体Ⅳ结构鉴定  51
  5.4 小结  51-52
第六章 (S)-3-羟基四氢呋喃合成新路线探索  52-61
  6.1 前言  52-55
  6.2 实验试剂及原料  55
  6.3 亚硝基苯的制备  55-57
    6.3.1 亚硝基苯的合成方法及路线  55-56
    6.3.2 实验结果与讨论  56-57
    6.3.3 结构鉴定  57
  6.4 环己酮的氨氧化反应  57-59
    6.4.1 实验部分  57-58
    6.4.2 结果与讨论  58
    6.4.3 结构鉴定  58-59
  6.5 氯代正丁醛的氨氧化反应  59
    6.5.1 实验部分  59
    6.5.2 实验结果与讨论  59
    6.5.3 结构鉴定  59
  6.6 小结  59-61
第七章 总结  61-63
参考文献  63-72
附图  72-95
致谢  95-96
硕士期间发表的文章  96

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 杂环化合物药物
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