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抗癌药物伊马替尼（imatinib）碱的合成研究

作　者: 白亚军
导　师: 刘毅锋
学　校: 西北大学
专　业: 有机化学
关键词: 甲磺酸伊马替尼烯胺酮嘧啶胺偶联反应芳香杂环胺芳基卤化物铜催化水合肼还原全合成
分类号: TQ464.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

甲磺酸伊马替尼属于2-苯氨基嘧啶的衍生物。用于治疗慢性脊髓性白血病，具有独特的疗效以及特殊的分子靶向性。本文以3-乙酰吡啶为起始原料，经过十步反应合成出伊马替尼碱，总产率达到45.4％。对烯胺酮衍生物的合成反应条件进行了优化实验，通过观察溶剂、反应时间和反应温度对产率的影响，得出最佳反应条件。以二甲苯为溶剂，在回流温度反应24小时，乙酰芳环化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）的配比为1：1.2（物质的量比），反应产率可达到92％以上。并合成了七种衍生物，用元素分析、IR、¹H NMR和GC-MS进行了表征。通过对芳香杂环胺的C-N偶联反应的催化剂、配体、碱、溶剂、温度和反应时间的深入研究，确定了反应的最佳条件为：催化剂：CuI；配体：N，N-二甲基乙二胺（DMEDA）；反应溶剂：1，4-二氧六环；催化剂及配体用量：1mol芳香杂环胺用CuI和DMEDA各0.25mol；用K₂CO₃为碱；反应温度：90～100℃；反应20 h。采用该条件，芳香杂环胺的C-N偶联反应产率可达到70％～90％。依据实验结果，提出了铜催化的Ullmann-Goldberg反应的可能机理。能够很好的解释芳香杂环胺的C-N偶联反应过程中的各种实验现象。对伊马替尼合成过程中的硝基化合物中间体的还原反应进行了研究，采用水合肼/FeCl₃还原体系，操作简便，反应产率可达到80％以上，后处理简单，成本低，对环境污染小。除了合成出伊马替尼碱外，针对BCR-ABL酪氨酸激酶的空间结构，设计了6种具有潜在生物活性的伊马替尼衍生物，并采用本文设计的合成路线，合成出了这些衍生物。

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-8
第一章总论  8-25
  1.1 选题背景  8-12
  1.2 目标化合物的设计  12
  1.3 合成路线的设计  12-17
  1.4 本文主要研究内容  17-25
第二章实验部分  25-31
  2.1 实验仪器与试剂  25-26
    2.1.1 实验仪器  25
    2.1.2 试剂  25-26
  2.2 目标产物的合成方法  26-31
    2.2.1 烯胺酮衍生物的合成  26
    2.2.2 嘧啶氨衍生物的合成  26-27
    2.2.3 2-溴-4-硝基甲苯的合成  27
    2.2.4 苯基嘧啶氨衍生物的合成  27-28
    2.2.5 苯胺衍生物的合成  28
    2.2.6 对氯甲基苯甲酰氯的合成  28-29
    2.2.7 酰氨衍生物的合成  29
    2.2.8 伊马替尼碱及其衍生物的合成  29-31
第三章结果与讨论  31-59
  3.1 实验结果  31-44
    3.1.1 烯胺酮衍生物  31-34
    3.1.2 嘧啶氨衍生物  34-35
    3.1.3 2-溴-4-硝基甲苯  35
    3.1.4 苯基嘧啶氨衍生物及铜催化的C-N偶联产物  35-38
    3.1.5 苯胺衍生物  38-40
    3.1.6 对氯甲基苯甲酰氯  40
    3.1.7 酰氨衍生物  40-42
    3.1.8 伊马替尼碱及其衍生物  42-44
  3.2 讨论  44-59
    3.2.1 烯胺酮衍生物的合成研究  45-48
      (1) 反应机理  45-46
      (2) 反应条件对产率的影响  46-47
      (3) 小结  47-48
    3.2.2 硝基还原方法的选择  48
    3.2.3 铜催化的芳香杂环胺与芳基卤代物的C-N偶联反应  48-59
      (1) 反应机理  48-50
      (2) 条件优化  50-54
      (3) 优化结果  54
      (4) 其它芳香杂环胺与芳基卤代物的C-N偶联反应  54-55
      (5) 小结  55-59
第四章结论及创新点  59-60
在读期间发表的论文  60-61
致谢  61-62
附图  62-71

抗癌药物伊马替尼（imatinib）碱的合成研究

内容摘要

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