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海洋抗肿瘤活性肽tasiamide衍生物的制备及tasiamide B全合成研究

作　者: 孙甜甜
导　师: 李英霞
学　校: 中国海洋大学
专　业: 药物化学
关键词: tasiamide tasiamideB 结构类似物 全合成 结构修正
分类号: TQ464.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


本文内容分为两部分：1)制备了11个tasiamide结构类似物,进一步探讨了其构效关系；2)完成了具有抗肿瘤活性的海洋多肽tasiamide B的首次化学全合成并修正了其结构。Tasiamide是Moore小组2002年从海洋藻青菌Symploca. sp中分离得到的一个结构新颖的链式七肽,对KB(人口腔鳞癌)和LOVO(人肠癌细胞)具有良好的抑制活性。此七肽已由本小组马振华硕士和宋妮硕士完成了其全合成及结构修正,并进行了初步的构效关系研究。为更深入地阐明其构效关系,我们分别采用“4+1+2"策略、“2+2”策略以及顺序合成策略合成了11个tasiamide衍生物,为今后的工作奠定了良好的基础。Tasiamide B是Moore小组2003年从藻青菌Symploca sp NIH304样品的相同亲脂性提取物中再次分离出的一个线性八肽,对KB细胞有较强的抑制作用,其IC50值为0.8μM/mL。鉴于它与tasiamide结构上和活性上的相似性,我们选择了tasiamide B作为研究对象,对其进行了化学全合成研究。以几种商品化的氨基酸为原料,采用逐步延伸法制备了四肽blockl;发现L-乳酸与H-Val-OBn缩合时,乳酸的α位会发生较大程度的消旋化。以苄醚将乳酸α-醇羟基封闭可以有效地避免这一问题。采用这一方法成功地制备了高光学纯度的block 3(Bn);参照文献方法,以光学活性的H-Phe-OH为原料,经过5步反应,高收率、高立体选择性地得到了带有保护基的(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基酸(Ahppa)。以噁唑烷酮还原开环的方法制备了Fmoc-N-Me-Gln-OH(st-3),在后续的反应中,首次发现N-甲基化的谷氨酰胺侧链裸露的酰胺基团会引起严重的分子内环化。曾尝试将侧链转化为苄酯基团、氰基基团的谷氨酰胺衍生物来代替谷氨酰胺,但效果均不理想。最终通过成功合成Cbz-N-Me-Gln(Trt)-OH,封闭了侧链的亲核活性,并防止被亲核试剂进攻,以一种简单高效的方法向两端延伸,成功合成了四肽block 2-3(tr);将其与blockl缩合,生成苄醚保护的八肽tasiamide B(P),然后钯碳氢解得到最终产物tasiamide B。通过对合成样品的核磁共振数据的分析,发现所合成化合物与天然产物结构不符,其差别主要集中在N-Me-Phe和Ala两个氨基酸单元上；进一步的比旋光度测试也显示了较大的差异。为了确定天然产物的真实结构,本文设计合成了tasiamide B的三个非对映异构体：以N-Me-D-Phe替换N-Me-L-Phe的化合物tasiamide B-DPLA(1a),以D-Ala替换L-Ala的化合物tasiamide B-LPDA(1b)和两个都被替换的化合物tasiamide B-DPDA(1c)。通过仔细比对1a,1b,1c与文献的核磁共振数据和比旋光值,确定了天然产物的正确结构,即：tasiamideB中所含的N-甲基苯丙氨酸的构型为D-型,而非文献报道的L-型。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-9
第一章 文献综述  9-27
  一、海洋活性肽类化合物研究进展  9-13
  二、海洋抗肿瘤活性肽的研究进展  13-17
  三、多肽合成方法简介  17-27
第二章 tasiamide衍生物的合成及构效关系研究  27-49
  一、引言  27-29
  二、化合物设计  29-37
  三、课题设计  37-39
  四、结果与讨论  39-47
  五、本章小结  47-49
第三章 tasiamide B的首次全合成及结构修正  49-77
  一、引言  49-51
  二、课题设计  51-53
  三、结果与讨论  53-67
  四、目标化合物的结构表征及三个非对映异构体的设计合成  67-75
  五、本章小结  75-77
第四章 全文总结——结论与创新  77-79
第五章 实验部分  79-143
  一、试剂与仪器  79-81
  二、第二章实验部分  81-113
  三、第三章实验部分  113-143
参考文献  143-147
附录1 本文所涉缩略语  147-149
附录2 重要化合物的谱图  149-186
致谢  186-187
个人简历  187
发表的学术论文  187

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 生物制品药物的生产 > 氨基酸、肽、蛋白质
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