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HKR、AKR反应及HKR反应在合成手性沙美特罗中的应用和（1S，4R）—（+）-顺-4-乙酰氧基-环戊-2-烯-1-醇的合成

作　者: 赵秋堂
导　师: 杨琍苹
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 沙美特罗乙酰氧基芳香族手性四乙基醋酸铵二甲基不对称关键中间体环氧
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

本论文第一部分是手性SalenCo（Ⅲ）试剂催化末端芳香族环氧化合物不对称开环动力学拆分反应条件的研究及其在合成手性沙美特罗中的应用。实验过程中:1)首次合成了1-环氧乙基-3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基苯这个全新的芳香族环氧化合物,并且用HKR反应进行拆分,成功地得到手性（R）-1-环氧乙基-3-乙酰氧甲基-4-乙酰氧基苯（均未见文献报道）。同时合成了2,2-二甲基-6-环氧乙基-4H-苯并-[1,3]-间二氧杂环己烷,也对此化合物进行了水解动力学拆分反应的研究。并对其它多取代芳香族环氧化合物进行了不对称开环反应研究,考察了底物位阻、溶剂对反应的影响;2)首次用NaN₃作亲核试剂对环氧化合物2,2-二甲基-6-环氧乙基4H-苯并-[1,3]-间二氧杂环己烷开环,成功地获得了2-叠氮基-1-（2,2-二甲基-4H-苯并-[1,3]-间二氧杂环己基）乙醇,这是合成平喘新药R-沙美特罗的关键中间体。采用NaN₃作亲核试剂,对芳香族环氧化合物进行开环反应的方法未见文献报道,开辟了一条合成R-沙美特罗的新路线。第二部分主要研究了关键中间体（1S,4R）-（+）-顺-4-乙酰氧基-环戊-2-烯-1-醇的合成,它是合成前列腺素、前列腺环素、血栓烷等许多重要天然化合物的合成砌块。通过比较,我们找到了一条比较理想的合成路线:从环戊二烯原料出发,经过溴的1,4顺式加成得到顺-3,5-二溴-环戊烯,再用水合四乙基醋酸铵取代生成顺-1,3-二乙酰氧基-环戊-4-烯,然后在PPL脂肪酶作用下进行选择性水解拆分来制备这个目标产品。在合成过程中:1)找到了顺-3,5-二溴-环戊烯重结晶的新方法,使产率从文献报道的19.5%提高到33.6%;2)用在空气中稳定的四水合四乙基醋酸铵甚至多水合四乙基醋酸铵代替极易吸水的一水合四乙基醋酸铵,革除了繁琐的除水过程,使合成利于工业化;3)在酶催化下进行水解拆分过程中首次对酶的二次利用进行了研究,得到了二次利用的相关参数。

全文目录

中文摘要  7-8
英文摘要  8-10
第一部分 HKR、AKR反应及HKR反应在合成手性沙美特罗中的应用  10-48
  一、前言  10-18
    (一) 手性金属(Salen)催化剂  10-11
    (二) 手性金属(Salen)Co(Ⅲ)*OAc催化末端环氧水解动力学拆分反应  11-17
    (三) 手性金属(Salen)Co(Ⅲ)*对硝基苯甲酸催化末端环氧氨解动力学拆分反应  17-18
  二、我们的工作  18-27
    (一) 手性金属(Salen)Co(Ⅲ)催化剂的合成  18-19
    (二) HKR反应的研究  19-20
    (三) AKR反应的研究  20-21
    (四) HKR反应在合成平喘新药手性沙美特罗中的应用  21-27
  三、结果与讨论  27-38
    (一) 手性Salen Co(Ⅲ)催化芳香族末端环氧底物HKR、AKR反应条件的研究  27-32
    (二) HKR反应在合成手性平喘新药沙美特罗中的应用  32-38
  四、实验部分  38-46
  五、参考文献  46-48
第二部分重要手性中间体(1S，4R)-(+)-顺-4-乙酰氧基-环戊-2-烯-1-醇的合成  48-62
  一、前言  48-50
  二、合成路线  50-53
  三、结果与讨论  53-56
  四、实验部分  56-61
  五、参考文献  61-62
致谢  62

HKR、AKR反应及HKR反应在合成手性沙美特罗中的应用和（1S，4R）—（+）-顺-4-乙酰氧基-环戊-2-烯-1-醇的合成

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