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二甲基-β-环糊精和壳聚糖提高难溶性药物BMCP25口服生物利用度研究

作　者: 陈水娟
导　师: 高峰
学　校: 华东理工大学
专　业: 药学
关键词: 难溶性药物二甲基-β环糊精壳聚糖口服生物利用度 BMCP25
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

BMCP25是一种新合成的苯并咪唑类衍生物,药理实验表明其具有良好的体外抗乙肝病毒(HBV)活性,能有效抑制抗原分泌和HBV的DNA复制。本课题采用二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)和壳聚糖,提高难溶性药物BMCP25在大鼠和兔体内的口服生物利用度,并通过肠渗透实验讨论其作用机制。建立了BMCP25的高效液相色谱(HPLC)体外检测方法。测定BMCP25水中溶解度,预测油水分配系数,观察其表面晶型等考察药物的物理化学性质等处方前研究。筛选环糊精包合物的制备方法及不同投料摩尔比,制备得到BMCP25/DM-β-CD复合物并表征,BMCP25/DM-β-CD复合物能显著增加BMCP25的水中溶解性并提高溶出速率。采用等量递加法,将BMCP25/DM-β-CD固体粉末和壳聚糖填装肠溶胶囊。装量差异、崩解时限等质量评价均符合2010版药典规定。建立了灵敏、准确、简便的BMCP25在大鼠和兔体内HPLC分析方法,用于大鼠和兔的药动学研究。采用色谱柱：Platisil(?) ODS柱(250×4.6 mm,5μm)；流动相：乙腈-水-甲酸体积比为(96/4/0.002)；流速：1.0 mL/min;柱温为室温；检测波长为216 nm；样品进样量20μL；药物保留时间为5.9～6.1 min,定量限为0.05μg/mL。BMCP25在大鼠血浆浓度0.08-10μg/mL范围内线性良好(R2=0.9999)；在兔血浆浓度0.05～10μg/mL范围内线性良好(R2=0.9992)。BMCP25在大鼠血浆的方法回收率在91.2～104.1%范围内；兔血浆的方法回收率在96.2～105.0%之间。大鼠血浆中日内日间精密度分别低于9.1%和9.8%；兔血浆中日内和日间测定的精密度均低于9.1%,且各样品稳定性良好。BMCP25原药口服灌胃后,大鼠体内无法检测到血药浓度。BMCP25/DM-β-CD复合物大鼠口服给药的绝对生物利用度为(16.84±5.88)%,肠溶胶囊兔口服给药的绝对生物利用度达(46.52±9.62)%。以荧光物质荧光素(FL)、罗丹明(R123)为标志物,采用Ussing Chamber进行大鼠空肠黏膜渗透实验,研究DM-β-CD与壳聚糖单独或联合应用对标志物小肠吸收的影响。0.5%壳聚糖单独作用于FL,肠渗透得到表观渗透系数(Papp)的增渗比为4.33；10mM DM-β-CD和0.5%壳聚糖结合作用于FL, Papp的增渗比为8.89。10 mM DM-β-CD单独作用于R123,其外排率由3.62减小至1.43；10 mM DM-β-CD和0.5%壳聚糖结合作用于R123,其外排率由3.62减小至1.19。两种促进剂共同作用于细胞旁路转运药物或P-gp底物,可显著增加药物在肠粘膜的吸收(P<0.05),有助于提高其口服生物利用度。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-11
第1章前言  11-17
  1.1 难溶性药物与肠吸收的概述  11-13
  1.2 抗乙肝病毒药物BMCP25概述  13-15
  1.3 立项依据  15-17
第2章 BMCP25固体剂型的制备  17-30
  2.1 前言  17-18
  2.2 实验方法  18-22
    2.2.1 材料与仪器  18
    2.2.2 处方前研究  18-19
    2.2.3 BMCP25/DM-β-CD复合物的制备及质量评价  19-20
    2.2.4 BMCP25肠溶胶囊的制备及质量评价  20-22
  2.3 结果与讨论  22-29
    2.3.1 HPLC测定方法建立  22-24
    2.3.2 BMCP25/DM-β-CD复合物的制备及表征  24-27
    2.3.3 溶解度实验  27
    2.3.4 体外溶出考察  27-28
    2.3.5 BMCP25肠溶胶囊的质量评价  28-29
  2.4 小结  29-30
第3章 BMCP25/DM-β-CD复合物大鼠体内药动学研究  30-39
  3.1 前言  30-31
  3.2 实验方法  31-34
    3.2.1 材料与仪器  31
    3.2.2 HPLC分析方法建立  31-32
    3.2.3 给药方案与血样采集  32-33
    3.2.4 血药浓度数据处理  33-34
  3.3 结果与讨论  34-38
    3.3.1 方法专属性  34
    3.3.2 标准曲线的绘制  34-35
    3.3.3 方法回收率  35
    3.3.4 精密度  35
    3.3.5 稳定性试验  35-36
    3.3.6 药动学应用  36-38
  3.4 小结  38-39
第4章肠溶胶囊兔体内药动学研究  39-48
  4.1 前言  39-40
  4.2 实验方法  40-43
    4.2.1 材料与仪器  40
    4.2.2 HPLC分析方法建立  40-41
    4.2.3 给药方案与血样采集  41-42
    4.2.4 血药浓度数据处理  42-43
  4.3 结果与讨论  43-47
    4.3.1 方法专属性  43
    4.3.2 标准曲线的绘制  43-44
    4.3.3 方法回收率  44
    4.3.4 精密度  44
    4.3.5 稳定性试验  44-45
    4.3.6 药动学应用  45-47
  4.4 小结  47-48
第5章二甲基-β-环糊精与壳聚糖协同促肠吸收研究  48-59
  5.1 前言  48-49
  5.2 实验方法  49-52
    5.2.1 材料与仪器  49
    5.2.2 FL、R123和BMCP25分析方法的建立  49-50
    5.2.3 Ussing Chamber渗透实验  50-51
    5.2.4 Ussing Chamber实验参数的计算  51
    5.2.5 统计学方法的计算  51-52
  5.3 结果与讨论  52-58
    5.3.1 FL经黏膜空肠渗透实验  52-54
    5.3.2 R123经黏膜空肠渗透实验  54-57
    5.3.3 BMCP25经空肠黏膜渗透实验  57-58
  5.4 小结  58-59
全文结论  59-61
参考文献  61-64
综述  64-76
  参考文献  72-76
致谢  76-77
附录1 硕士期间发表论文情况  77-78
附录2 缩写词  78

二甲基-β-环糊精和壳聚糖提高难溶性药物BMCP25口服生物利用度研究

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