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去甲万古霉素手性固定相的制备及拆分性能研究

作　者: 单含文
导　师: 任其龙
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: 去甲万古霉素手性固定相手性拆分糖肽抗生素高效液相色谱
分类号: TQ465.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

手性拆分是获得光学纯物质的主要途径,在医药工业、生命科学、有机化学等领域均有重要意义,亦是当前国际研究的热门课题。目前已开发了多种单一对映体物质的制备方法:结晶拆分法、化学拆分法、酶法拆分法、萃取拆分法、不对称转换法和色谱拆分法等。手性色谱拆分法是发展较快的一种手性分离方法,目前侧重于手性固定相的研究。本文应用不同的间隔臂,合成了两种应用于高效液相色谱(HPLC)的去甲万古霉素(NVC)手性固定相(CSP)。1、将硅胶于150℃下真空干燥后,加入无水甲苯中,进行共沸蒸馏除去残余水分。接着加入(3-氨丙基)-三乙氧基硅烷于110℃下加热回流4h,将硅胶硅烷化。而后将硅烷化硅胶与间隔臂1,6-二异氰酸酯己烷在氮气保护下于70℃下加热反应2h,除去残余1,6-二异氰酸酯己烷后加入经真空干燥的去甲万古霉素,继续在氮气保护下70℃加热反应12h,合成了NVC-CSP1。反应均在自制的装置内进行。2、去甲万古霉素真空干燥后与少量(3-异氰酸酯基丙基)三乙氧基硅烷在无水吡啶中氮气保护条件下70℃加热搅拌1h,冷却后加入未改性硅胶继续在氮气保护条件下70℃加热搅拌20h,制备成NVC-CSP2。色谱性能研究:考查了NVC-CSP1对布洛芬对映体的静态吸附能力,对R和S型布洛芬的吸附能力有差异表明NVC-CSP1对布洛芬具有一定的手性拆分能力。而后对萘普生进行拆分,结果在三种流动相模式下,只有正相模式表现出拆分效果。采用正己烷/异丙醇=80/20为流动相,流速为1ml/min时萘普生能够得到最佳分离,分离度为2. 1。NVC-CSP2对5-甲基-5-苯基乙内酰脲进行手性拆分,并对流动相组成、有机溶剂含量、流速和柱温对拆分效果的影响也进行了探讨。在反相:甲醇/2%三乙胺醋酸缓冲液和极性有机相:甲醇、异丙醇以及甲醇/冰醋酸/三乙胺情况下能够将5-甲基-5-苯基乙内酰脲手性拆分,正相则没有显示出手性分离。在流动相为甲醇/2%三乙胺醋酸缓冲液(pH5. 5) =10/90,流速0. 6ml/min,柱温20℃的最优分离条件下,成功的将手性化合物5-甲基-5-苯基乙内酰脲基线分离。在流动相为甲醇/2%TEAA(pH7) =1/99,流速为0. 6ml/min,对萘普生、丹磺酰化-α-氨基正丁酸也进行了手性拆分,也取得了较好的分离效果,分离度分别达到了0. 37和0. 9。将NVC作为手性流动相添加剂在非手性浙江大学硕士毕业论文(2005)柱Sellulltry C18(巧0*4 .6Inln 1.d.)上分离蔡普生,流动相为甲醇/0 .25%TE从 (50/50,pHS.5),流速0.7ml/min,检测波长为300nm,柱温25oC的条件下,NVC也展现了一定的拆分能力。本文通过实验验证,NVC一CSP由于通过化学键合而成,因而具有较好的手性拆分能力,而且稳定性也相当好,在三种流动相模式间相互转换对固定相造成的损伤很小,这使得NVC一CSP能够拆分很广的手性物质。关键词:去甲万古霉素,手性固定相,手性拆分,糖肤抗生素,高效液相色谱牙

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-7
缩写词表  7-8
前言  8-10
目录  10-12
第一章文献综述(1) --手性拆分方法  12-21
  1． 1 手性拆分方法  12-19
    1． 1． 1 结晶法  12
    1． 1． 2 化学拆分法  12-13
    1． 1． 3 酶法拆分法  13
    1． 1． 4 萃取拆分法  13-14
    1． 1． 5 不对称转换  14
    1． 1． 6 色谱法  14-19
      1． 1． 6． 1 “刷型”手性固定相  15-16
      1． 1． 6． 2 配体交换色谱(LEC)手性固定相  16-17
      1． 1． 6． 3 蛋白质手性固定相  17
      1． 1． 6． 4 环糊精键合手性固定相和手性冠醚键合固定相  17-18
      1． 1． 6． 5 多糖衍生物CSP  18
      1． 1． 6． 6 合成手性聚合物键合相  18-19
      1． 1． 6． 7 大环抗生素类手性固定相  19
  1． 2 小结  19-21
第二章文献综述(2) --糖肽抗生素类手性选择剂  21-33
  2． 1 糖肽抗生素的结构  21-22
  2． 2 手性识别机理  22
  2． 3 流动相模式  22-23
  2． 4 互补分离和柱耦合技术  23-24
  2． 5 糖肽类抗生素手性固定相的制备方法  24-26
  2． 6 手性柱的装填  26-29
    2． 6． 1 色谱柱装填方法  27-29
  2． 7 糖肽类抗生素手性选择剂在HPLC上的应用  29-31
    2． 7． 1 糖肽抗生素CSPs的色谱拆分  29-31
  2． 8 手性流动相添加剂法  31
  2． 9 手性制备分离  31-32
  2． 10 小结  32-33
第三章去甲万古霉素手性固定相1的制备与手性分离研究  33-56
  3． 1 去甲万古霉素手性固定相1的制备  33-38
    3． 1． 1 实验设备及化学药品、试剂  33
    3． 1． 2 去甲万古霉素键合手性固定相1的合成步骤  33-38
  3． 2 反应过程分析鉴定  38-40
    3． 2． 1 产品的元素分析  38-39
    3． 2． 2 高效液相色谱法检测去甲万古霉素  39-40
  3． 3 静态吸附  40-41
  3． 4 去甲万古霉素手性柱1的装填  41-45
    3． 4． 1 仪器、材料和试剂  41-42
    3． 4． 2 匀浆剂的选取  42-43
    3． 4． 3 装柱装置的设计  43-44
    3． 4． 4 装柱过程  44-45
      3． 4． 4． 1 湿法装柱过程步骤  44-45
  3． 5 柱效测试  45-47
  3． 6 去甲万古霉素手性固定相1的色谱应用  47-54
    3． 6． 1 实验设备及试剂  47
    3． 6． 2 新柱预处理  47
    3． 6． 3 流动相的选择策略  47-48
    3． 6． 4 三种操作模式下对萘普生的手性拆分  48-54
      3． 6． 4． 1 正相模式  48-52
      3 . 6 . 4 . 2反相模式下  52-53
      3． 6． 4． 3 极性有机相模式  53-54
  3． 7 本章小结  54-56
第四章去甲万古霉素手性固定相2的制备与手性分离研究  56-67
  4． 1 去甲万古霉素手性固定相2的制备  56-58
    4． 1． 1 仪器与试剂  56
    4． 1． 2 去甲万古霉素键合手性固定指2的合成步骤  56-58
  4． 2 去甲万古霉素手性固定相2的表征  58
  4． 3 装柱和柱效测试  58-59
  4． 4 流动相组成对容量因子和分离效果的影响  59-62
  4． 5 温度对分离的影响  62-63
  4． 6 流速对分离的影响  63-64
  4． 7 缓冲液PH值对分离的影响  64
  4． 8 去甲万古霉素手性固定相2对其他手性药物的拆分  64-65
  4． 9 手性流动相添加剂法  65-66
  4． 10 本章小结  66-67
第五章结论与建议  67-70
  5． 1 结论  67-68
  5． 2 建议  68-70
参考文献  70-74
致谢  74

去甲万古霉素手性固定相的制备及拆分性能研究

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