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肾小球数量与慢性移植肾病关系的实验和临床研究

作　者: 刘京
导　师: 吴雄飞
学　校: 第三军医大学
专　业: 外科学
关键词: 肾小球数量慢性移植肾病肾移植原位自体移植纤维化细胞因子
分类号: R699.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

肾脏移植已成为临床治疗慢性终末期肾病(End-Stage Renal Disease，ESRD)的有效方法，由于配型技术和免疫抑制剂的进步，移植肾短期存活率显著提高。一年人肾存活率可达95％以上，但移植肾的长期存活率仍无显著提高，10年生存率约50％左右。在全世界各大器官移植中心报告统计慢性同种移植肾病(Chronic Allograft Nephropathy，CAN)是导致移植肾长期存活率低下和肾功能衰竭的最主要原因之一。由于CAN严重影响移植肾长期存活率，成为临床肾移植亟待解决的重大问题。目前国际上日益重视CAN发病机理的研究，公认CAN发生是抗原依赖(免疫因素)和非抗原依赖(非免疫因素)的多种因素作用的结果。而无论是免疫因素或非免疫因素这两种途径引起的最终结果都是移植肾肾小球数量的相对或绝对不足，其中非免疫因素在相当一部分CAN的发生中起了重要的作用。如果能够了解在慢性移植肾病发生的过程中肾小球数量、体积和病理的改变，则对降低CAN发病率，甚至逆转CAN的发生、发展，进而提高移植肾长期存活率具有重要意义。根据日本学者杉山敏的报告和我们自己的临床经验，我们发现排除了取肾时的冷缺血(Cold ischemia, CI)时间、热缺血(Swarm Ischemia，SI)时间、急性排斥反应(Acute Rejection, AR)等因素后选取移植后存活1年以上的肾移植患者进行分析中存在以下共同点：1、老龄及少儿供肾长期存活率较成年人供肾低；2、女性的肾脏较小，供给男受者的长期存活率远低于男性肾脏供给女受者；3、肥胖、高体重受者长期存活率低于正常或低体重患者；4、肾脏血管条件较差的供肾肾单位总量少，移植肾长期存活率低。在一些国外器官移植中心报道亚洲黄种人肾脏小于白种人肾脏，其供肾长期存活率低于白人的供肾。这些事实说明肾小球总量相对或绝对不足与移植肾长期存活不良密切相关，但是至今没有文献报道肾小球数量和慢性移植肾病的关系。本实验期望①通过模拟同种异体肾移植的全过程，将切除2／3以上肾皮质的单肾原位自体肾移植(Autotransplantation In Situ，AIS)至Wistar大鼠，能够建立由肾小球数量不足引起的慢性移植肾病大鼠模型，了解慢性移植肾病发生的过程中肾小球数量、体积的变化，证实非免疫因素在慢性移植肾病中的重要意义。②观察对比肾小球总量第三军医大学硕士学位论文不同的三组Wis枉江大鼠(正常组、单肾组、CAN组)肾脏纤维化程度及细胞因子TGF-pl(Transfonning Gro，沈h Factor pl)、PDGF一A(Platelet-Derived Grov找h FactorA)、PDGF一B(Platelet一DerivedC行owth FactorB)及其受体PDGF一aR(Platelet一Derived GrowthFactor称ceptor-a)、pDGF一pR(platelet一Derived Growth Factor Rec.ptor-p)的表达，观察肾小球数量与细胞因子表达及肾脏纤维化程度的关系，了解慢性移植肾病的发病机理，为以后延缓、停止或逆转CAN奠定基础。③通过观察肾小球总量不同的三组Wis枉叮大鼠(正常组、单肾组、CAN组)肾脏功能的变化，了解肾小球数量与肾脏功能之间的相关性。④为了将本实验结果在临床验证，我们收集中国健康成人肾脏标本，计算中国健康成人肾脏的重量、体积与肾小球数量、体积之间的关系，分析对肾小球数量的影响因素。希望将之作为今后临床肾移植供受者匹配的一项指标，并随着标本的积累，拟在将来建立中国成人肾脏重量与肾小球数量关系的数据库。如果上述设想得到证实，将对慢性移植肾病的预防和临床肾移植工作，具有重要的理论意义和较大的临床实用价值。主要研究内容: 1.肾小球数量减少引起的成年雄性Wis七甘大鼠CAN模型的建立。 2.用体视学方法计算不同肾小球数量的大鼠(正常组、单肾组、CAN组)的肾小球数量、体积。观察肾脏重量、体积对肾小球数量的影响，分析它们的相关性。 3.观察肾小球总量(正常组、单肾组、CAN组)的变化对肾功能的影响，进行两者相关性分析。 4.用免疫组化法观察不同肾小球总量的大鼠(正常组、单肾组、CAN组)的细胞因子及其受体表达的变化，用Masson三色染色法观察三组大鼠的肾脏纤维化程度。讨论肾小球总量与肾脏纤维化、细胞因子及其受体表达的相关性。 5.中国健康成人肾小球数量、体积的初步测定及其影响因素的分析。主要结果: 1.肾小球数量减少引起的成年雄性Wistar大鼠CAN模型建立成功。尿蛋白定性结果为阳性，肾功中血肌配、尿素氮均明显高于正常值。肾脏病理切片可见较明显的移植物肾小球肾病(TransPlant Glomerul叩athy，TG)、移植物小管间质性肾病(TransPlant丁ubulo一恤erstitlal NepMtis，TTIN)、移植物血管病(Tran印lant、rasculopathy，TV)。 2.成年健康雄性Wistar大鼠的肾小球数量约为32000士3000，体积为4.6士1.4xl06um3;单肾组Wistar大鼠的肾小球数量约为35000士3000，体积为4.9士1.3xl06uln3;而CAN雄性大鼠模型的肾小球数量约为8000士1500，体积为4.3士2.7、1护um3。肾脏的重量与肾小球的数量正相关(P<0.01)。 3.肾小球数量和肾脏功能关系的实验研究，表明当血肌醉<SOumol八时肾小球数第三军医大学硕士学位论文量和血夙醉之间并无明显相关性。当100?

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