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匙萼木中蒽醌类化合物体外抗肿瘤活性研究

作　者: 周启银
导　师: 丁兰
学　校: 西北师范大学
专　业: 细胞生物学
关键词: 匙萼木蒽醌化合物细胞毒活性构效关系虎刺醛 DNA损伤凋亡细胞迁移细胞骨架
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

蒽醌化合物具有抗氧化,抗炎,抗菌,抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞凋亡等生物学特性。匙萼木(Xanthophytum Attopvensis Pierre)为茜草科(Rubiaceae)匙萼木属(Paedicalyx)植物,产于广东、海南、云南等地,民间作药用,主要用于治疗黄疸肝炎,含有8种蒽醌化合物。本研究用SRB法检测了从匙萼木中分离得到的6种蒽醌化合物对4种人肿瘤细胞株(HepG2,SGC-7901,Glc-82,HL-60)的体外细胞毒活性,并且对它们的构效关系进行了分析;利用生长曲线法、彗星分析、流式细胞术及AO/EB双染法,分别检测了蒽醌化合物虎刺醛对人早幼粒白血病细胞HL-60的生长抑制作用,DNA损伤能力,对细胞周期的阻滞作用及诱导细胞凋亡作用;检测了虎刺醛对人肝癌细胞HepG2的生长抑制、细胞迁移能力及细胞骨架的影响。研究结果如下:(1)未有糖基取代的1,3-二羟基-2-醛基蒽醌(化合物1)和1-甲氧基-2-醛基-3-羟基蒽醌(化合物2)对4种细胞株均显示了较强的细胞毒活性,比具有糖基的蒽醌化合物的细胞毒活性高约4.7-12.7倍,这可能缘于糖基取代基较大的空间位阻使得化合物与细胞中靶分子的相互作用减弱所致;仅有C-1位取代基不同的化合物1(-OH)和化合物2(-OCH3)具有相似的细胞毒活性,表明该取代位点的-OH和-OCH3对化合物的细胞毒性贡献相似;与其它3种细胞株相比,HL-60细胞株比其余3种贴壁细胞对蒽醌化合物有更高的敏感性,前者的IC50值比后者低1.2-2.5倍。(2)虎刺醛对人早幼粒细胞HL-60具有时间及浓度依赖性的生长抑制和诱导细胞DNA损伤的作用,与对照组相比,药物处理组(5-12.5μg·mL-1)均引起了极显著性(P<0.01)的彗星率。5,10,12.5及15μg mL-1虎刺醛在12-60小时时诱导HL-60细胞G1期周期阻滞,30μg mL-1虎刺醛在12-60小时时诱导HL-60细胞S期阻滞,40μg mL-1虎刺醛在12-60小时时诱导HL-60细胞G2/M期阻滞;药物诱导的HL-60细胞凋亡存在时间及浓度依赖性关系,并2.5-12.5μg·mL-1的药物在72小时范围内诱导的细胞凋亡率均达到显著水平(P<0.05)或极显著性水平(P<0.01)。(3)虎刺醛对人肝癌细胞HepG2的生长有很强的抑制作用,呈时间及浓度依赖性;虎刺醛对HepG2细胞的迁移抑制作用也呈现时间及浓度依赖性。处理组细胞应力纤维变短消失,细胞贴壁性减弱并变圆,并发生凋亡。4-20μg·mL-1虎刺醛诱导的细胞凋亡率在24h,48h和72h与对照组比均为极显著性差异(P<0.01)。实验结论如下:(1)根据NCI指南,6种蒽醌化合物中化合物1和化合物2具有进一步研究的价值。另外,由于被试化合物3-6均为C-3糖基取代,至于是否所有糖基取代均产生细胞毒活性降低,还需进一步证实。(2)虎刺醛对HL-60细胞显示出了很强的抑制性及诱导凋亡作用,因此可被视为一种潜在的抗白血病的药物。(3)虎刺醛诱导的细胞骨架变化使HepG2贴壁性减弱、细胞变圆并抑制细胞迁移从而进一步诱导细胞凋亡,但其具体作用机制需在后面进一步研究,为虎刺醛作为一种潜在的抗肝癌药物提供更加可信的证据。

匙萼木中蒽醌类化合物体外抗肿瘤活性研究

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