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半富马酸喹硫平合成工艺改进的研究

作　者: 张华
导　师: 陈新志
学　校: 浙江大学
专　业: 化学工程
关键词: 半富马酸喹硫平邻硝基苯胺三光气环合 S-强酸催化剂
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

半富马酸喹硫平(化学名：11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐)是由英国Zeneca公司开发的一种非典型抗精神病药物,其疗效好,在临床上获得了广泛的应用。目前的生产工艺存在起始原料成本较高；采用了环境不友好物质氯甲酸苯酯,且原子利用率低；环合过程使用了大大过量的多聚磷酸等缺点,因此开展半富马酸喹硫平合成工艺改进的研究具有重要意义。本文在文献综述的基础上,改进了半富马酸喹硫平的合成工艺,即以邻硝基苯胺为原料,经重氮化,硫醚化-还原“一锅法”得到2,2’-二氨基二苯硫醚,再经成盐、乙酰化、单重氮化、脱氮、中和得到2-氨基二苯硫醚,然后与三光气反应得到2-异氰酸基二苯硫醚,接着经环合、三氯氧磷氯化、与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得到喹硫平,最后与富马酸成盐得到半富马酸盐,总收率为33.6%(以邻硝基苯胺计)。具体工艺条件如下：(1)以邻硝基苯胺为原料,在5-10℃条件下与亚硝酸钠、盐酸进行重氮化反应,接着与硫化钠进行硫醚化-还原“一锅法”反应,即首先在45～50℃条件下进行硫醚化反应4h,然后升温至80℃还原反应4h得到2,2’-二氨基二苯硫醚；接着在30℃下分别与等摩尔的盐酸反应1.5h成盐、与乙酸酐反应1.5h形成酰胺,然后在5-10℃条件下与亚硝酸钠、盐酸进行重氮化反应；最后在乙醇作为还原剂、50～55℃条件下进行脱氮反应2h,氢氧化钠溶液中和后得到2-氨基二苯硫醚,以上几步反应总收率为55.6%。(2)在甲苯作为溶剂、60℃条件下,将2-氨基二苯硫醚的甲苯溶液滴加到三光气的甲苯溶液中,反应2h后得到了2-异氰酸基二苯硫醚,较合适的原料摩尔比为2-氨基二苯硫醚：三光气=1：0.37；接着在100℃、多聚磷酸与S-强酸的混合酸作为催化剂的条件下进行环合反应5h得到了关键中间体10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮,较合适的原料质量比为2-异氰酸基二苯硫醚：多聚磷酸：S-强酸=2：8：1,两步反应总收率为88.1%。与不添加S-强酸的原工艺相比,多聚磷酸用量减少了70%。(3)首先在100℃条件下将氯代二甘醇滴加到哌嗪盐酸盐溶液中,反应3h制得N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪,较合适的原料摩尔比为哌嗪：氯代二甘醇=1.5：1；接着10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮与三氯氧磷在105℃条件下反应4h得到11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓,较合适的原料摩尔比为10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮：三氯氧磷=1：6；然后与N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪在100℃、NaI作为催化剂的条件下缩合反应8h得到了喹硫平,收率为76.8%(以10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮计)；最后在无水乙醇作为溶剂、80℃条件下与富马酸反应1h得到了半富马酸喹硫平,较合适的原料摩尔比为喹硫平：富马酸=2：1,收率为89.4%。目标产物和相关关键中间体经1H-NMR、13C-NMR、MS、IR等方法检测,证明了结构的正确性。本论文对半富马酸喹硫平的合成工艺进行了如下新的改进：(1)设计了以邻硝基苯胺为起始原料,经过重氮化、硫醚化-还原“一锅法”、成盐、酰化、单重氮化、脱氮、中和反应合成了2-氨基二苯硫醚,避免了采用气味大、成本高的起始原料硫酚,简化了工艺操作。(2)在环合反应中,引入了高效催化剂S-强酸,使多聚磷酸的用量降低了70%,节约了成本,减少了排放。

全文目录

致谢  5-6
摘要  6-8
Abstract  8-11
目录  11-14
第一章前言  14-17
第二章文献综述  17-27
  2.1 抗精神病药物的研究进展  17-19
    2.1.1 典型抗精神病药物  17
    2.1.2 非典型抗精神病药物  17-19
      2.1.2.1 非典型抗精神病药物的定义  17-18
      2.1.2.2 非典型抗精神病药物的发展  18-19
  2.2 喹硫平简介及市场前景  19-20
    2.2.1 喹硫平简介  19
    2.2.2 喹硫平的市场前景  19-20
  2.3 半富马酸喹硫平合成综述  20-25
    2.3.1 半富马酸喹硫平的合成  20-24
      2.3.1.1 以2-氨基二苯硫醚作为起始原料  20-22
      2.3.1.2 以邻卤硝基苯和硫代水杨酸作为起始原料  22-24
    2.3.2 2-氨基二苯硫醚的合成工艺  24-25
      2.3.2.1 以邻碘苯胺与苯硫酚为原料  24
      2.3.2.2 以邻硝基氯苯与苯硫酚为原料  24-25
      2.3.2.3 以邻氨基苯硫酚和碘苯为原料  25
  2.4 半富马酸喹硫平合成路线总结  25
  2.5 技术路线设想  25-27
第三章 2-氨基二苯硫醚的合成  27-43
  3.1 引言  27
  3.2 2-氨基二苯硫醚合成机理分析  27-30
    3.2.1 重氮化反应机理  27-28
    3.2.2 硫醚化反应机理  28-29
    3.2.3 还原剂的选择及反应机理  29
    3.2.4 重氮盐脱氮反应机理  29-30
  3.3 实验部分  30-37
    3.3.1 实验原料及物性  30-31
    3.3.2 实验设备及分析仪器  31
    3.3.3 实验操作  31-32
    3.3.4 产品分析检测  32-37
      3.3.4.1 反应过程的跟踪  32-33
      3.3.4.2 MS  33-34
      3.3.4.3 熔点  34
      3.3.4.4 ~1H-NMR  34-36
      3.3.4.5 ~(13)C-NMR  36-37
  3.4 结果讨论  37-41
    3.4.1 温度对重氮化反应的影响  37
    3.4.2 原料配比对重氮化反应的影响  37-38
    3.4.3 温度对硫醚化反应的影响  38-39
    3.4.4 硫化钠用量对反应的影响  39-40
    3.4.5 脱氮反应温度的选择  40-41
  3.5 本章小结  41-43
第四章 2-异氰酸基二苯硫醚的合成  43-53
  4.1 引言  43
  4.2 2-异氰酸基二苯硫醚合成机理分析  43-45
  4.3 实验部分  45-48
    4.3.1 实验原料及物性  45
    4.3.2 实验设备及分析仪器  45-46
    4.3.3 实验操作  46
    4.3.4 产品分析检测  46-48
      4.3.4.1 反应过程的跟踪  46-47
      4.3.4.2 气相色谱法  47-48
      4.3.4.3 ~1H-NMR  48
  4.4 结果讨论  48-52
    4.4.1 加料方式的选择  48-49
    4.4.2 原料配比对反应的影响  49-50
    4.4.3 温度对反应的影响  50-51
    4.4.4 反应时间的选择  51
    4.4.5 溶剂的选择  51-52
  4.5 本章小结  52-53
第五章 10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮的合成  53-61
  5.1 引言  53
  5.2 10-H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-酮合成机理分析  53-54
  5.3 实验部分  54-58
    5.3.1 实验原料及物性  54
    5.3.2 实验设备及分析仪器  54
    5.3.3 实验操作  54-55
    5.3.4 产品分析检测  55-58
      5.3.4.1 红外光谱  55
      5.3.4.2 MS  55-56
      5.3.4.3 熔点  56
      5.3.4.4 ~1H-NMR  56-57
      5.3.4.5 ~(13)C-NMR  57-58
  5.4 结果讨论  58-60
    5.4.1 温度对环合反应的影响  58
    5.4.2 反应时间对环合反应的影响  58-59
    5.4.3 多聚磷酸和S-强酸的用量对环合反应的影响  59-60
  5.5 本章小结  60-61
第六章半富马酸喹硫平的合成  61-73
  6.1 引言  61
  6.2 11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓合成机理分析  61-62
  6.3 实验部分  62-68
    6.3.1 实验原料及物性  62-63
    6.3.2 实验设备及分析仪器  63
    6.3.3 实验操作  63-64
    6.3.4 产品分析检测  64-68
      6.3.4.1 反应过程的跟踪  64-65
      6.3.4.2 HPLC检测  65-66
      6.3.4.3 红外光谱  66
      6.3.4.4 MS  66-67
      6.3.4.5 熔点  67
      6.3.4.6 ~1H-NMR  67-68
  6.4 结果讨论  68-72
    6.4.1 加料顺序对N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪合成的影响  68-69
    6.4.2 原料配比对氯化反应的影响  69-70
    6.4.3 温度对氯化反应的影响  70
    6.4.4 反应时间对氯化反应的影响  70-71
    6.4.5 缩合反应催化剂的选择  71-72
  6.5 本章小结  72-73
第七章结论与展望  73-76
  7.1 结论  73-74
  7.2 创新点  74-75
  7.3 不足与展望  75-76
参考文献  76-82
作者简介  82

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