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拉科酰胺的合成研究

作　者: 靳淑云
导　师: 李勇
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: 拉科酰胺混合酸酐法酯直接酰胺化拆分消旋乙酰化
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

拉科酰胺是一种新型广谱抗癫痫药物,具有良好耐受性且药物相互作用低,其注射液剂型将填补国内治疗癫痫药物以口服为主、静脉注射剂型较少这一空白,具有很好的临床应用前景。本文主要研究了拉科酰胺的合成工艺,以丙烯酸甲酯为原料,参考文献方法合成3-甲氧基-2-溴丙酸甲酯及3-甲氧基-2-溴丙酸后,依次经过酰胺化、氨化、拆分消旋、乙酰化得到拉科酰胺。研究的主要内容有以下几个方面：(1)重点研究了由3-甲氧基-2-溴丙酸经混合酸酐法合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的影响因素,优化了工艺条件；并对3-甲氧基-2-溴丙酸甲酯与苄胺缩合,直接酰胺化合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的方法进行探索性研究；(2)对2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺进行全新的拆分方法研究,并简单高效地得到了R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺；(3)对拆分母液中的富S异构体的(R/S)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺进行消旋研究；(4)对R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺经乙酰化反应得到拉科酰胺进行研究。在混合酸酐法合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的研究中,通过杂质的分离、结构推测及确认探究反应机理,优化反应条件,解决了瞬间大量放热、温度难以控制的问题,减少了杂质的生成,提高了反应收率。其中杂质3-甲氧基-2-溴丙酸异丙酯尚未见任何文献报道。在3-甲氧基-2-溴丙酸甲酯直接酰胺化合成N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的研究中,通过分离、鉴定杂质,探索反应机理并优化反应条件,减少了杂质生成,简化了分离步骤,将收率由文献中的51.26%提高至85.8%,粗产物纯度可达95.94%(HPLC)。研究了全新的2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺拆分工艺,在同一拆分溶剂体系中一步拆分得到光学纯度较高的R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺-D-(+)-酒石酸盐,大幅度提高了单程拆分收率。该手性盐未见任何文献报道。采用热消旋方法对拆分母液中富S异构体的(R/S)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺进行消旋研究,以水为溶剂直接加热消旋,收率可达90.4%,产物基本消旋完全。消旋产物可继续拆分,循环利用,提高拆分总收率。在适当的酸、碱催化剂作用下,以R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺-草酸盐直接与乙酰化试剂反应得到拉科酰胺,解决了游离R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺性质不稳定易产生难除去杂质及精制时游离过程中发生副反应的现有技术难题。该合成工艺原料价格低廉,反应条件温和,操作简便,环境友好,反应收率高,具有较高的工业应用价值。

全文目录

致谢  5-6
摘要  6-8
Abstract  8-14
1 绪论  14-18
  1.1 手性药物的重要性  14-15
  1.2 酰胺键的合成  15-17
    1.2.1 酰氯法  15
    1.2.2 酯法  15-16
    1.2.3 叠氮法  16
    1.2.4 混合酸酐法  16-17
  1.3 拉科酰胺简介  17-18
2 拉科酰胺合成路线设计  18-32
  2.1 拉科酰胺合成方法综述  18-25
    2.1.1 以D-丝氨酸及其衍生物为原料  18-20
    2.1.2 以(2S)-3-羟基-2-溴丙酸为原料  20
    2.1.3 以DL-丝氨酸衍生物为原料  20-21
    2.1.4 以丙烯腈为原料  21-22
    2.1.5 以丙烯酸甲酯为原料  22-24
    2.1.6 不对称合成方法  24-25
  2.2 本课题研究思路  25-29
    2.2.1 选择合适的合成原料  25-26
    2.2.2 选择N-苄基-3-甲氧基-2-溴丙酰胺的合成方法  26-27
    2.2.3 选择拆分方法  27-28
    2.2.4 选择R-(-)-N-苄基-2-乙酰胺基-3-甲氧基丙酰胺合成方法  28
    2.2.5 合成工艺的设计  28-29
  2.3 本课题的工作重点  29-32
3 N-苄基-3-甲氧基-2-澳丙酰胺的合成  32-50
  3.1 反应方程式  32
  3.2 反应机理  32-33
  3.3 反应试剂  33
  3.4 实验部分  33-35
  3.5 产物和杂质的分析鉴定  35-37
    3.5.1 产物检测和结构确认  35
    3.5.2 混合酸酐法杂质分离与结构鉴定  35-36
    3.5.3 酯直接酰胺化法杂质分离与结构鉴定  36-37
  3.6 混合酸酐法结果与讨论  37-45
    3.6.1 杂质生成机理探索  37-39
    3.6.2 加料顺序对混合酸酐法酰胺化反应的影响  39-41
    3.6.3 氯甲酸烷基酯种类对混合酸酐法酰胺化反应的影响  41-42
    3.6.4 缚酸剂对混合酸酐法酰胺化反应的影响  42-43
    3.6.5 投料比对混合酸酐法酰胺化反应的影响  43-44
    3.6.6 反应温度对混合酸酐法酰胺化反应的影响  44-45
  3.7 酯直接酰胺化法结果与讨论  45-47
    3.7.1 杂质N-苄基-2-苄氨基-3-甲氧基丙酰胺的生成机理  45
    3.7.2 苄胺用量对酯直接酰胺化反应的影响  45-46
    3.7.3 反应温度对酯直接酰胺化反应的影响  46
    3.7.4 催化剂对酯直接酰胺化反应的影响  46-47
  3.8 本章小结  47-50
4 2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的拆分  50-58
  4.1 反应方程式  50
  4.2 反应机理  50
  4.3 反应试剂  50
  4.4 实验部分  50-51
  4.5 原料和产物的分析鉴定  51-52
    4.5.1 2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的分析鉴定  51-52
    4.5.2 R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺-D-(+)-酒石酸盐的分析鉴定  52
    4.5.3 R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的分析鉴定  52
  4.6 结果与讨论  52-56
    4.6.1 D-(+)-酒石酸用量对拆分结果的影响  52-54
    4.6.2 拆分体系含水量对拆分结果的影响  54-55
    4.6.3 过滤温度对拆分结果的影响  55-56
  4.7 本章小结  56-58
5 富S异构体的(R/S)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的消旋  58-66
  5.1 反应方程式  58
  5.2 消旋机理  58-60
  5.3 反应试剂  60
  5.4 实验部分  60-61
  5.5 原料和产物的分析  61
  5.6 结果与讨论  61-64
    5.6.1 消旋温度对热消旋反应的影响  62
    5.6.2 反应时间对热消旋反应的影响  62-63
    5.6.3 热消旋与碱催化消旋、酸催化消旋的比较  63-64
  5.7 本章小结  64-66
6 R-(-)-N-苄基-2-乙酰胺基-3-甲氧基丙酰胺的合成  66-74
  6.1 应方程式  66
  6.2 反应机理  66-67
  6.3 反应试剂  67
  6.4 实验部分  67-68
  6.5 原料和产物的分析鉴定  68-69
    6.5.1 R-(-)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺-草酸盐的分析鉴定  68-69
    6.5.2 R-(-)-N-苄基-2-乙酰胺基-3-甲氧基丙酰胺的分析鉴定  69
  6.6 结果与讨论  69-71
    6.6.1 酰化试剂用量对乙酰化反应结果的影响  69-70
    6.6.2 反应温度对乙酰化反应结果的影响  70
    6.6.3 催化剂用量对乙酰化反应结果的影响  70-71
  6.7 本章小结  71-74
7 结论  74-78
  7.1 结论  74-76
  7.2 主要创新点  76-78
参考文献  78-84
附录Ⅰ 附图  84-112
作者简介及在学期间科研成果  112

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