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多酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的体内外抗肿瘤活性研究

作　者: 谭瑞康
导　师: 刘术侠；黄百渠
学　校: 东北师范大学
专　业: 无机化学
关键词: 多金属氧酸盐组蛋白去乙酰化酶 HDACI 抗癌作用
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是非常具有前景的抗癌试剂。在本实验室前期的实验中,我们成功构建了一个稳定转染p21启动子荧光素酶报告基因的HEK293细胞系,并利用这个系统,筛选了约400种多酸化合物,从中得到了十三种可以明显上调p21启动子活性的阳性化合物。本论文对其中的5种化合物进行了进一步的研究,其中,一个新的三有机锡取代的锗钨酸盐PAC-320展现出了最高的细胞外抑制活性。同时PAC-320的晶体结构通过X-射线晶体衍射进行了表征,并且通过紫外,电化学,热重测试对其稳定性进行了研究。稳定性研究表明,PAC-320能够在生理条件下稳定存在。我们通过进一步的实验表明PAC-320对于细胞内的HDAC也具有很强的抑制活性。更重要的是,PAC-320可以抑制多种癌细胞的生长,同时,在肝癌H22细胞小鼠模型中显示出了显著的抗癌作用。此外,我们的数据证明新的多酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂PAC-320在体内外都具有抗癌功效,同时对正常细胞以及动物的生长毒性很小,本研究实验首次揭示了去组蛋白乙酰化酶抑制活性是多酸发挥抗肿瘤的机制。

全文目录

中文摘要  4-5
英文摘要  5-6
目录  6-8
第一章前言  8-26
  第一节多酸药物概述  8-9
  第二节多酸抗肿瘤研究  9-12
  第三节组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其抗肿瘤研究  12-23
    (一) 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）  12-15
      1、组蛋白去乙酰化酶家族  12-15
      2、组蛋白去乙酰化酶与癌症的关系  15
    (二) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂  15-23
      1、组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类  16-18
      2、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）的作用机制  18-19
      3、组蛋白去乙酰化酶抑制剂的生物学功能  19-23
  第四节选题目的与依据  23-24
  第五节实验材料及仪器  24-26
    (一) 实验材料  24
    (二) 仪器  24-26
第二章在体内外具有潜在抗癌活性的多酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究  26-45
  第一节引言  26-27
  第二节化合物在体外抑制HDAC 的活性的研究  27-30
    (一) 实验部分  27-28
      1、组蛋白去乙酰化酶活性检测  27-28
    (二) 实验结果  28-30
      1、四类化合物在体外抑制HDAC 的活性  28-30
  第三节多酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂PAC-320 的合成及稳定性研究  30-36
    (一) PAC-320 的合成及晶体结构  30-31
      1、K_3H[{(n-Bu)Sn(OH)}_3GeW_9O_(34)]·26H_2O(PAC-320)的合成  30
      2、晶体学衍射数据测定  30-31
    (二) PAC-320 稳定性研究  31-36
      1.PAC-320 热稳定性研究  31-32
      2.PAC-320 溶液稳定性研究  32-36
  第四节多酸化合物PAC-320 在体内外细胞内的HDAC 抑制活性以及抗癌活性  36-43
    (一) 实验部分  36-39
      1、蛋白质的Western Blot 分析  36-37
      2、MTT 细胞活性检测实验  37-38
      3、小鼠急性毒性试验  38-39
      4、体内抑瘤实验  39
    (二) 实验结果  39-43
      1、PAC-320 在细胞内抑制HDAC 的活性  39
      2、PAC-320 抑制体外肿瘤的生长  39-41
      3、PAC-320 抑制体内肿瘤的生长  41-43
  第五节小结  43-45
第三章结语  45-46
参考文献  46-53
附录  53-55
致谢  55-56
在学期间公开发表论文及著作情况  56

多酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的体内外抗肿瘤活性研究

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