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Neuregulin对快速起搏所致猴心衰的治疗作用及其作用机制的研究

作　者: 李江
导　师: 王莉
学　校: 四川大学
专　业: 药理学
关键词: 心力衰竭血流动力学细胞凋亡 ErbB2受体 Neuregulin 蛋白激酶B Bcl-x1基因肌球蛋白重链基因葡萄糖转运蛋白1
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

背景：充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症，主要是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现。心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现，死亡率较高，是全世界关注的健康问题。寻找能够改善心力衰竭症状、血流动力学状况和预后的新疗法新药物是临床医生的愿望也是新药开发者的追求目标。Neuregulins是一种血管内皮来源的上皮生长因子，是酪氨酸激酶受体家族（ErbB）的激动剂。国内外研究表明，Neuregulins-ErbB信号系统在心脏发育过程和心肌对病理生理负荷或损伤的适应机制中都发挥重要作用，在心力衰竭中可能也起重要作用。外源性Neuregulins的生物治疗方法已经在大鼠模型中观察到了明显的改善作用，研究Neuregulins在灵长类动物心力衰竭模型中的治疗作用，探索其可能的作用机制对深入研究心力衰竭的分子发病机理和开发新型的心力衰竭治疗药物都有重要意义。目的：研究ErbB受体与蛋白激酶B在心力衰竭发生机制中的作用。研究重组人Neureguline对快速起博所致心力衰竭恒河猴心肌收缩能力的影响，探讨Neuregulin对快速起搏所致猴心衰心肌细胞损伤的保护作用及其可能的机制。方法：成年雄性恒河猴24只，随机分为假手术组、心力衰竭组及Neureguline治疗组，每组8只。治疗组240次／min起博7day后，起博状态下连续10d，每d 1次静脉注射给予重组人Neureguline 3μg／kg，心力衰竭组给予同体积生理盐水。连续给药10d结束后，测定左室内压最大上升速率（Lvdp／dtmax）、左心室舒张末期压（LVEDP）、左心室收缩末期压（LVSP）等血流动力学指标；测定射血分数（EF），每搏输出量（SV）、室间隔搏动幅度（ⅣS）等超声心动图指标；采用电化学发光免疫测定法观察脑钠肽（BNP）含量；通过TUNEL法检测心肌细胞凋亡指数；采用实时荧光定量PCR的方法分析肌球蛋白重链（α-MyHC）的表达水平；采用RT-PCR方法测定ErbB₂、蛋白激酶B（PKB）、Bcl-xl、Glut1 mRNA表达水平；采用Western Blotting法检测蛋白激酶B活性（phospho-PKB，即磷酸化蛋白激酶B蛋白水平）及凋亡相关基因Bcl-xl蛋白水平。结果：1快速起搏诱导心力衰竭模型恒河猴心肌收缩能力显著下降，心衰标志物脑钠肽水平明显上升（p＜0.05）。与对照组比较ErbB₂、PKB、Bcl-xl、Glut1 mRNA表达水平明显下降（p＜0.05），同时心肌组织蛋白激酶B活性显著下降，Bcl-xl蛋白水平也明显下降（p＜0.05）。2起搏状态下连续10天静脉注射给予3μg·kg^-1重组人Neuregulin后，左室内压最大上升速率（Lvdp／dtmax）显著升高，心衰标志物脑钠肽水平明显降低。3起搏状态下连续10天静脉注射给予3μg·kg^-1重组人Neuregulin后，α-MyHC表达水平明显上调。4起搏状态下连续10天静脉注射给予3μg·kg^-1重组人Neuregulin后，快速起搏诱导的心肌细胞凋亡受到明显抑制；同时心肌组织蛋白激酶B活性显著增强，Bcl-xl蛋白水平也明显增加。5起搏状态下连续10天静脉注射给予3μg·kg^-1重组人Neuregulin后，心肌组织蛋白激酶BmRNA表达及活性（磷酸化水平活性）显著增强，葡萄糖转运蛋白1（Glut1）mRNA水平明显上调。结论：1快速起搏所致猴心衰心肌细胞损伤的机制可能与ErbB₂，下游蛋白激酶B、凋亡抑制基因Bcl-xl、葡萄糖转运蛋白1（Glut1）表达水平下降有关。2静脉注射给予3μg·kg^-1重组人Neuregulin对快速起搏所致猴心衰心力衰竭有确切的治疗作用。3重组人Neuregulin可能通过细胞膜上的酪氨酸激酶受体ErbB结合，向上调节α-MyHC表达水平这一机制来增强心肌收缩力，从而达到治疗心衰的目的4 Neuregulin保护快速起搏所致猴心衰心肌细胞损伤的机制可能与蛋白激酶B的活性增加和凋亡抑制基因Bcl-xl蛋白水平上升有关。5重组人Neuregulin可能通过细胞膜上的酪氨酸激酶受体ErbB结合，向上调节Glut1表达水平，改善缺血心肌能量供应。

全文目录

中文摘要  6-9
英文摘要  9-13
前言  13-18
研究一 ErbB信号与蛋白激酶B在快速起搏所致猴心衰心肌细胞损伤中的作用  18-45
  引言  18-19
  材料与方法  19-33
  结果  33-38
  讨论  38-42
  参考文献  42-43
  小结  43-45
研究二 Neuregulin对快速起搏所致心力衰竭猴心功能、血清脑钠肽水平及心肌组织形态的影响  45-56
  引言  45-46
  材料与方法  46-49
  结果  49-51
  讨论  51-55
  参考文献  55
  小结  55-56
研究三 Neureguline对快速起搏所致猴心衰心肌组织α-MyHC mRNA表达的影响  56-68
  引言  56-58
  材料与方法  58-62
  结果  62-64
  讨论  64-67
  参考文献  67
  小结  67-68
研究四 Neureguline对快速起搏所致心力衰竭猴心肌细胞凋亡的影响  68-82
  引言  68-70
  材料与方法  70-73
  结果  73-78
  讨论  78-80
  参考文献  80-81
  小结  81-82
研究五 Neureguline对快速起搏所致猴心衰心肌组织葡萄糖转运蛋白1(Glut1)mRNA表达的影响  82-95
  引言  82-83
  材料与方法  83-87
  结果  87-91
  讨论  91-93
  参考文献  93-94
  小结  94-95
全文总结  95-97
综述一  97-104
  参考文献  101-104
综述二  104-110
  参考文献  108-110
主要中英文对照表  110-111
个人简历  111-113
致谢  113-114

Neuregulin对快速起搏所致猴心衰的治疗作用及其作用机制的研究

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