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加兰他敏合成工艺的研究

作　者: 刘涛
导　师: 陈新志
学　校: 浙江大学
专　业: 化学工程与技术
关键词: 加兰他敏全合成 DL-蛋氨酸氧化偶联间接电合成 (+)-2,3-二对甲苯磺酰基酒石酸离子交换拆分力可拉敏半合成类似物转化
分类号: TQ464.8
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

天然生物碱—加兰他敏作为一种胆碱酯酶抑制剂,原用于治疗重症肌无力和小儿麻痹后遗症等病,近年来被应用于临床治疗老年性痴呆,效果明显。传统生产加兰他敏的方法是石蒜中分离提取,操作繁琐、产率低,且资源正在逐渐减少。目前世界范围内加兰他敏的化学合成还没有实现工业化,开发其高效率、低污染的合成工艺十分必要。本文内容主要包括加兰他敏的全合成、半合成的工艺研究及其类似物转化。以3,4-二甲氧基苯为原料经氯甲基化、成盐、水解三步反应合成3,4-二甲氧基苯甲醛,总收率为70.0%;再溴代得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛,收率为91.9%,并分析溴代过程中甲酰基的邻位效应及溴代产物的稳定性。然后在DL-蛋氨酸存在下,酸性水解制取2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛,收率为85.0%,DL-蛋氨酸的回收率为50.0%。以酪胺酸脱羧制酪胺,收率为71.2%,酪胺再与2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛进行缩合（采用溶剂与带水剂的方法）、还原（考察还原剂和溶剂及一锅法的工艺）、甲酰化（考察甲酰化试剂及微波条件）反应,通过对工艺的改进与优化,制得N-（4-羟基苯乙基）-N-（2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄基）-甲酰胺,收率分别为96.5%、95.0%和87.7%。分别采用化学氧化剂氧化法和间接电化学氧化法合成诺维定的衍生物—1-溴-4α,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲酰基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮。其中间接电化学氧化法以[Fe（CN）₆]^4-/[Fe（CN）₆]^3-为媒质,Ru-Ti（钛基钌）为阳极,Pb为阴极,聚乙二醇200为相转移催化剂,温度为40℃,电流密度为6.0A·dm^-2,电解1.5hr,收率由化学法的32.8%提高到62.4%。以氢化铝锂为还原剂,由诺维定衍生物制得外消旋加兰他敏,收率为53.6%。以（+）-2,3-二对甲苯甲酰基酒石酸为拆分剂,生成（+）-2,3-二对甲苯甲酰基酒石酸的加兰他敏的铵盐,收率42.5%,并利用D001大孔强酸性阳离子树脂中进行交换,得加兰他敏,收率为66.1%,光学纯度为97%,从而实现了加兰他敏的全合成。（+）-2,3-二对甲苯甲酰基酒石酸的回收率为83.0%。同时以加兰他敏为晶种诱导结晶,单次拆分收率20.0%,光学纯度为30%。加兰他敏的半合成。以提取的力可拉敏为原料,9%镧镍稀土合金（与原料质量比）催化剂存在下,二甘醇二丁醚为溶剂,240℃反应30min,半合成了加兰他敏,收率45.9

全文目录

摘要  3-5
Abstract  5-7
目录  7-10
第一章绪论  10-31
  1.1 加兰他敏的简介与应用  10-12
    1.1.1 加兰他敏的简介  10
    1.1.2 加兰他敏的应用  10-12
  1.2 加兰他敏全合成文献综述  12-25
    1.2.1 植物提取法  13-15
    1.2.2 外消旋加兰他敏的制备  15-22
    1.2.3 外消旋加兰它敏的拆分  22-25
  1.3 加兰他敏的半合成  25-26
  1.4 加兰他敏的检测  26
  1.5 加兰他敏类似物的转化  26-27
  1.6 选题背景与论文内容  27-31
    1.6.1 选题背景  27-28
    1.6.2 合成路线设计  28-29
    1.6.3 论文内容  29-31
第二章加兰他敏中间体的合成  31-59
  2.1 引言  31-32
  2.2 实验仪器  32-33
  2.3 3，4-二甲氧基苯甲醛(Ⅰ)的制备  33-37
    2.3.1 制备方法  33-34
    2.3.2 检测方法  34
    2.3.3 结果讨论  34-37
  2.4 2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(Ⅱ)的制备  37-41
    2.4.1 制备方法  37
    2.4.2 检测方法  37-38
    2.4.3 结果与讨论  38-41
  2.5 2-溴异香草醛(Ⅲ)的制备  41-46
    2.5.1 制备方法  41-43
    2.5.2 检测方法  43-44
    2.5.3 实验结果与讨论  44-46
    2.5.4 小结  46
  2.6 酪胺的制备  46-47
    2.6.1 制备方法  47
    2.6.2 检测方法  47
  2.7 N-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲胺(Ⅴ)的制备  47-55
    2.7.1 制备方法  48-51
    2.7.2 检测方法  51
    2.7.3 结果与讨论  51-55
  2.8 N-(4-羟基苯乙基)-N-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄基)甲酰胺(Ⅵ)的制备  55-57
    2.8.1 制备方法  55-56
    2.8.2 检测方法  56
    2.8.3 结果与讨论  56-57
  2.9 本章小结  57-59
第三章诺维定衍生物的合成  59-81
  3.1 引言  59-60
  3.2 实验仪器和试剂  60
  3.3 化学氧化  60-66
    3.3.1 制备方法  60-63
    3.3.2 结果与讨论  63-66
  3.4 间接电化学法制备  66-74
    3.4.1 制备方法  67-68
    3.4.2 检测方法  68-69
    3.4.4 结果与讨论  69-74
  3.5 反应机理  74-80
    3.5.1 氧化偶联机理  74-78
    3.5.2 立体结构分析  78-80
  3.6 本章小结  80-81
第四章外消旋加兰他敏的合成与拆分  81-98
  4.1 引言  81-83
  4.2 实验仪器与试剂  83
  4.3 外消旋加兰他敏的合成  83-92
    4.3.1 实验过程  83-89
    4.3.2 检测方法  89
    4.3.3 结果与讨论  89-92
  4.4 外消旋加兰他敏的拆分  92-96
    4.4.1 D-2，3-二对甲基苯甲酰基酒石酸的合成  92-93
    4.4.2 外消旋加兰他敏的拆分  93-95
    4.4.3 实验结果与讨论  95-96
  4.5 本章小结  96-98
第五章力可拉敏制取加兰他敏  98-108
  5.1 引言  98-99
  5.2 实验仪器  99
    5.2.1 实验仪器  99
  5.3 实验方法  99-100
  5.4 检测方法  100
  5.5 量子化学计算  100-101
  5.6 结果与讨论  101-107
    5.6.1 实验条件的选择  101-105
    5.6.2 量子化学计算  105-107
  5.7 本章小结  107-108
第六章加兰他敏类似物的转化  108-116
  6.1 引言  108
  6.2 诺维定与表加兰他敏的合成  108-111
    6.2.1 制备方法  109-110
    6.2.2 检测方法  110
    6.2.3 结果与讨论  110-111
  6.3 力可拉敏的合成  111-112
    6.3.1 制备方法  111
    6.3.2 检测方法  111-112
    6.3.3 结果与讨论  112
  6.4 去甲基加兰他敏的合成  112-114
    6.4.1 制备方法  112-113
    6.4.2 检测方法  113
    6.4.3 结果与讨论  113-114
  6.5 本章小结  114-116
第七章结论  116-120
  7.1 加兰他敏的全合成  116-118
    7.1.1 外消旋加兰他敏的合成  116-118
    7.1.2 外消旋加兰他敏的拆分  118
  7.2 加兰他敏的半合成  118-119
  7.3 加兰他敏类似物的转化  119-120
论文的创新点  120-121
参考文献  121-132
附录  132-157
攻读博士期间取得的科研成果  157-158
致谢  158

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