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以（S）-苹果酸为手性源的吡咯烷生物碱不对称合成研究

作　者: 郑啸
导　师: 黄培强
学　校: 厦门大学
专　业: 有机化学
关键词: (S)-苹果酸合成子吡咯烷酮吡咯烷茴香霉素不对称合成萘-锂碳负离子还原烷基化合成砌块二碘化钐羟烷化反应酰胺化 α-羟基-γ-内酰胺鸭嘴花醇毒蚁信息素 (-)-swainsonine 生物碱
分类号: O629
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

吡咯烷类生物碱大多具有重要的生理活性，在医药及生化上具有广阔的应用前景。关于这类化合物的不对称合成一直是国际上关注的具有挑战性的课题。本论文的主要目的是研究和发展手性吡咯烷（酮）碳负离子合成子的方法学，即探索手性吡咯烷（酮）碳负离子合成子的形成、反应性及以之为基础的C-C键形成反应；进而发展其在吡咯烷类生物碱swainsonine不对称合成中的应用。此外，在本实验室已有研究的基础上，对先前已开发的手性吡咯烷酮阳离子合成子的反应性进行进一步的研究。取得的主要结果如下：一．从（S）-苹果酸1出发，通过研究手性合成砌块苹果酰亚胺2和3的还原烷基化反应，阐明了反应的区域选择性。进而从N,O-苄基苹果酰亚胺2出发高区域和立体选择性地合成了（R）-3-吡咯啉4，完成了茴香霉素5形式上的不对称全合成，关键步骤的区域选择性从80％提高到99％以上。二．在手性吡咯烷酮碳负离子合成子6的研究上取得一定突破，采用苯砜7作为6的合成等效体，在萘-锂作用下还原锂化，进而与亲电试剂苯甲醛的“一瓶”反应可以得到预期的C₅位产物8（收率16.5％）。这是迄今达到的最好结果。研究了吡啶砜9与亲电试剂在二碘化钐作用下的类Barbier反应，但未能得到预期的产物，初步结果显示9不能作为合成子6的等效体。摘圣Ph弊。三.从(习一苹果酸出发，合成了关键的手性合成砌块阎一3一经基毗咯烷酮10，路线总产率达到50%。进而合成了苯硫醚n，毗咙硫醚12和13。研究了苯硫醚n在蔡一铿作用下还原铿化，进而与亲电试剂的“一瓶”反应;以及毗咙硫醚12或13与亲电试剂在二碘化衫作用下的类Barbier反应，成功的建立了基于二碘化杉还原衫化毗咤硫醚12和13的手性毗咯烷碳负离子合成子14的形成方法。后者与醛、酮的“一瓶”反应可高立体选择性地在Q位形成反式的碳一碳键，得到轻烷化产物15（产率30一83%）。这样，成功地建立了以12和13作为合成子14合成等效体的不对称轻烷化方法。誉刁_场“S知例Fhs N PyrS’N扮。衬成 13 14 15Hl0 四.研究了在开发手性毗咯烷碳负离子合成子14的过程中发现的酷的酸胺化反应，建立了基于氢化二异丁基铝（DIBAL一H）16与伯胺或仲胺的盐酸盐作用制备的有机铝一钱试剂的酞胺化新方法。五.在合成(习一3一轻基毗咯烷酮10的基础上，研究了以(习一苹果酸为手性源的a一轻基一Y一内酞胺的合成方法，合成了(匀一N-节基一3一轻基毗咯烷酮17，并完成了生物碱鸭嘴花醇18的首次手性合成，从尚一苹果酸出发的总产率为 28.1%;，沂BnI7 of 六．以(O一苹果酸为手性源，通过苹果酸M乙酯19的烷基化反应，在p位上非对映选择性地引入甲基；然后采用两种不同的方法，经还原脱除羟基，还原酯基得到（卜2一甲基上，4丁二醇20，对映体纯度分别为79．8 既和84．6％ee。通过后者合成了毒蚁信息素（R｛optothoracine ZI、＊R，2’p－No’一甲基丁基）－3一甲基毗咯烷22和怵）孙（2’一苯基乙基）－3一甲基毗咯烷23。 OH M＼TH”古J””、T” 、－。。xMM－CO，Me八(t MZOZC、。HOM ＼－OH＼L－＼ 19 20 －－～－r ＼ZI＼22八 23 七．探索了乳跺里西陡生物碱（个swainsonine 24的不对称合成。利用本论文开发的手性毗咯烷碳负离子合成子14的不对称羟烷化反应，通过毗睫硫醚25得到羟烷化产物26，继而经并环和CS位立体化学的重新构造得到乳除里西陵酮 27，高立体选择性的构造了生物碱 CS和 CS。位的手性中心。在 27的基础上通过黄原酸酯的热消除反应合成了阿噪里西陵酮 28，为厂个swainsonine 24的不对称全合成奠定了基础。HO＾一、TBSO． TBSO． BnO BnQ IJ OH＼卜一一，A卜一一一1uOH LJ IHW‘“）－－－1 IHy“IH IOH PyFS N N NN———N Cbz”O Cbz。 24 25 O 26 O 27 O 28

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-11
第一章引言  11-16
第二章茴香霉素的不对称合成  16-27
  第一节文献回顾  16-23
  第二节合成计划  23-24
  第三节结果与讨论  24-27
第三章手性吡咯烷氮α位碳负离子合成子的方法学研究  27-56
  第一节文献回顾  27-32
  第二节研究计划  32-33
  第三节结果与讨论  33-56
第四章酰胺的新合成方法研究  56-63
  第一节酯的酰胺化方法研究  56-60
  第二节 α-羟基-γ-内酰胺的合成方法研究与应用  60-63
第五章 3-甲基吡咯烷毒蚁信息素的不对称合成  63-70
  第一节文献回顾  63-64
  第二节逆合成分析  64
  第三节结果与讨论  64-70
第六章 Swainsonine的不对称合成研究  70-94
  第一节文献回顾  70-87
  第二节合成策略  87
  第三节结果与讨论  87-94
第七章结论  94-98
第八章实验部分  98-139
致谢  139

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