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非小细胞肺癌中淋巴细胞浸润和CTGF表达与预后的关系

作　者: 尚可
导　师: 李醒亚
学　校: 郑州大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 非小细胞肺癌免疫组化 T淋巴细胞 CTGF 生存分析预后
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

背景与目的肺癌已经成为世界上最常见的肿瘤死因之一,肺癌的主要组织学类型是非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC),包括鳞癌、腺癌和大细胞癌,其次为小细胞肺癌。数据显示肺癌的发病率和死亡率居于世界首位。尽管手术、化疗和放疗的联合治疗近年来不断发展,但Ⅰ-ⅢA期的NSCLC患者经过手术及术后治疗,还是有大约65%的病人在术后2年内死亡或者发生远处转移,肺癌的5年生存率也仅在10%左右徘徊,严重危害人类的健康。目前的研究表明,肿瘤发生发展不但和肿瘤本身恶性生物学行为有关,肿瘤微环境中基质成分的改变也发挥重要的作用。肿瘤微环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓来源未成熟细胞等；许多肿瘤相关的免疫细胞都是一把双刃剑,譬如已经了解的巨噬细胞、树突细胞和细胞毒性T细胞,一方面,这些免疫细胞可以识别肿瘤相关抗原,激活细胞毒性T细胞,发挥抗肿瘤效应；另一方面,这些免疫细胞还能建立免疫耐受,甚至通过增加血管生成和侵犯细胞外基质而促进肿瘤生长和转移。肿瘤组织局部免疫微环境的变化与患者术后复发和长期生存等关系密切,其中肿瘤组织中浸润的T淋巴细胞在很多肿瘤中的作用已经得到验证,并认为淋巴细胞的浸润能够减少术后复发。虽然肿瘤周围存在淋巴细胞的浸润,但肿瘤仍能生长提示肿瘤的局部免疫功能可能失衡。目前关于T淋巴细胞在NSCLC肿瘤局部表达及其对预后关系的报道还比较少。结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)是CCN(Cyr61、CTGF、Nov)家族的一种分泌型蛋白,涉及到多种生物学过程,譬如：血管生成、粘附、迁移和细胞凋亡等。有研究证明,CCN蛋白参与肿瘤发生过程,在多种肿瘤中发现CCN蛋白上调或下调表达,提示CCN蛋白表达对肿瘤起正向或负向调节作用。CCN家族蛋白是一种多模块结构,其在不同的肿瘤组织中有着不同的生物学行为及功能。近年来的研究发现,CTGF与细胞外基质相互作用,调节多种组织恶性肿瘤的发生发展、血管生成及浸润转移,CTGF的表达水平与肿瘤的预后及术后复发密切相关。而有关CTGF表达水平及其对NSCLC预后关系的研究更是鲜有报道。本研究采用免疫组织化学染色法检测NSCLC肿瘤组织中T淋巴细胞浸润及CTGF的表达情况,并分析二者与预后的关系。材料与方法资料收集郑州大学第一附属医院2004年1月1日—2007年12月31日手术切除的非小细胞肺癌标本131例,均经术后病理确诊。所有病例术前均未接受化放疗治疗,且无明显心、肾、肝及神经系统等影响生命的疾患。术后开始随访,截止日期为2010年8月31日；生存时间以月为单位,计算自手术之日至死亡或最后随访时间。并记录患者的吸烟史及家族史等资料。实验方法和结果判定所有切除标本首先用10%甲醛溶液固定,常规石蜡包埋,4μm连续切片进行SP免疫组织化学检测。SP试剂盒、DAB显色试剂盒、鼠抗人CD3单克隆抗体、鼠抗人CTGF单克隆抗体均为北京中杉金桥生物技术公司产品。操作步骤参照试剂盒说明书进行。以PBS代替一抗作为阴性对照。CD3蛋白为胞膜着色,染色为棕黄色或棕褐色颗粒,阳性染色细胞<20%即为低表达,阳性染色细胞≥20%则为高表达。CTGF蛋白为胞膜和胞浆着色,染色为棕黄色或棕褐色颗粒,阳性染色细胞<10%即为低表达,阳性染色细胞≥10%则为高表达。统计学处理统计学分析采用SPSS17.0软件分别进行x2检验、Kaplan-Merrier生存分析和Cox模型多因素生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.总体生存率在随访时间超过3年的患者中,总体生存率为50.4%(58/115)。2.CD3和CTGF在非小细胞肺癌中的表达及与临床病理特征的关系：126例标本可评价CD3染色效果,其中高表达76例(60.3%),低表达50例(39.7%)；122例标本可评价CTGF染色效果,其中高表达35例(28.7%),低表达87例(71.3%)。采用列联表分析方法,CD3和CTGF的表达与患者的年龄、性别、组织学类型和临床分期在统计学上均无明显差异(P>0.05)。3.单因素Kaplan-Meier生存曲线分析：CD3生存曲线分析显示,高表达组与患者预后显著正相关,高表达组术后累计生存率高于低表达组,差异显著(P=0.004)。CTGF生存分析曲线显示,高表达组与患者预后亦呈正相关性,高表达组预后好,患者生存率较高,差异具有有统计学意义(P=0.033)。4.肺癌预后的Cox模型多因素分析：以患者的年龄、性别、组织学类型、临床分期、手术切缘、肺癌组织中CD3+T细胞密度和CTGF表达水平为变量,进行Cox多因素回归分析,结果显示,肺癌的独立预后因素为临床分期(P=0.000)、手术切缘(P=0.026)及肿瘤组织中CD3+T细胞密度(P=0.011),CD3表达是预后良好的指标。结论肿瘤组织中的T淋巴细胞密度和CTGF的表达水平均与患者的长期生存有良好的相关性,可以用来作为判断预后的指标之一。

全文目录

摘要  4-7
Abstract  7-11
缩略词  11-12
引言  12-14
材料与方法  14-16
结果  16-18
讨论  18-21
结论  21-22
附图  22-29
综述部分肿瘤微环境:肿瘤治疗的新靶点  29-40
  参考文献  38-40
附录部分  40-41
  个人简历  40-41
  致谢  41

非小细胞肺癌中淋巴细胞浸润和CTGF表达与预后的关系

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