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奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成研究

作　者: 底复华
导　师: 李瑞军
学　校: 郑州大学
专　业: 药物化学
关键词: 奈韦拉平 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶 乙酰乙醛缩二甲醇 合成研究
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


奈韦拉平是由德国Boehringer. Ingelheim公司研究出来的一种能够有效控制和治疗艾滋病的药物,鉴于该药物在艾滋病治疗方面的重要性,为了能实现该产品能够有进一步国产化发展,依据已有的文献报道,对该产品的一种重要的中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶做了详细深入的探究。本论文首先对艾滋病在全世界特别是中国的发展现况以及抗艾滋病药物的研究进展作了详细的综述,然后又对文献中已经报道的奈韦拉平、中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和乙酰乙醛缩二甲醇的多种合成方法进行系统的总结,本着绿色环保、降低反应设备、节省成本、提高产率的原则,在已报道文献的基础上总结出如下最佳合成路线,并对每一步的合成工艺进行了仔细的优化。(1)先合成了乙酰乙醛缩二甲醇。通过考察每一步反应中的影响因素,得出最佳工艺路线：以甲醇钠做为催化剂,以甲醇为溶剂,甲酸甲酯、丙酮和甲醇钠的比例为2.5：1.1：1.0,在40℃下酮酯缩合反应4h,得到乙酰乙烯醇钠,再在甲磺酸催化下(乙酰乙烯醇钠与甲磺酸的摩尔比为1.0：1.3),30℃下与甲醇反应得到乙酰乙醛缩二甲醇,总产率为75.9%。(2)又合成了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。通过考察每一步反应中的影响因素,得出最佳工艺路线：以氢氧化钾做为催化剂,乙酰乙醛缩二甲醇和氰乙酰胺(摩尔比为1：1.2)在68℃下反应8h,稀盐酸酸化得到2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶；再与三氯氧磷(2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶与三氯氧磷的摩尔比为1：3)在105℃回流反应3h,得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶；再在浓硫酸催化下,105℃反应3h得到2-氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶；最后在溴素和氢氧化钠的催化下,75℃时发生霍夫曼重排反应2h,即得到中间2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶,基于乙酰乙醛缩二甲醇,总产率为34.6%。本论文对每一步反应都在原料配比、反应温度和反应时间等方面做了优化,反应总收率大大提高,为最终合成目标产物奈韦拉平奠定了基础,确定了一条能够用于工业化生产的路线。本论文还对每步所合成的化合物通过IR, MS, 1HNMR等方法给予了结构确认。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-10
前言  10-11
第一章 文献综述  11-29
  1.1 艾滋病简介及治疗艾滋病药物的研究进展  11-13
    1.1.1 艾滋病简介  11-12
    1.1.2 抗艾滋病药物的研究进展状况  12-13
  1.2 奈韦拉平的研究现况  13-16
    1.2.1 奈韦拉平的结构及性质简介  13-14
    1.2.2 奈韦拉平的合成方法总结  14-16
  1.3 奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基4-甲基吡啶的研究现况  16-22
    1.3.1 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的结构及性质简介  16
    1.3.2 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法  16-22
  1.4 乙酰乙醛缩二甲醇的研究现况  22-26
    1.4.1 乙酰乙醛缩二甲醇的结构及性质简介  22-23
    1.4.2 乙酰乙醛缩二甲醇的合成方法总结  23-26
  1.5 论文选题及研究工作  26-29
    1.5.1 本论文选题  26-28
    1.5.2 本论文研究工作  28-29
第二章 实验部分  29-36
  2.1 实验药品及仪器  29-31
  2.2 实验步骤  31-33
    2.2.1 乙酰乙醛缩二甲醇的合成  31-32
    2.2.2 2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶的合成  32
    2.2.3 2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的合成  32
    2.2.4 2-氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶的合成  32-33
    2.2.5 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成  33
  2.3 产品结构表征  33-36
    2.3.1 乙酰乙醛缩二甲醇的结构表征  33-34
    2.3.2 2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶的结构表征  34
    2.3.3 2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的结构表征  34-35
    2.3.4 2-氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶的结构表征  35
    2.3.5 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的结构表征  35-36
第三章 讨论部分  36-54
  3.1 乙酰乙醛缩二甲醇的合成研究  36-42
    3.1.1 反应机理  36-38
    3.1.2 乙酰乙烯醇钠的合成条件讨论  38-40
    3.1.3 乙酰乙醛缩二甲醇的合成条件讨论  40-42
  3.2 2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶的合成研究  42-45
    3.2.1 反应机理  42-43
    3.2.2 2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶的合成条件讨论  43-45
  3.3 2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的合成研究  45-47
    3.3.1 反应机理  45
    3.3.2 2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的合成条件讨论  45-47
  3.4 2-氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶的合成研究  47-50
    3.4.1 反应机理  47-48
    3.4.2 2-氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶的合成条件讨论  48-50
  3.5 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成研究  50-54
    3.5.1 反应机理  50
    3.5.2 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成条件讨论  50-54
第四章 实验结论与展望  54-56
  4.1 实验结论  54
  4.2 展望  54-56
参考文献  56-59
附图  59-66
致谢  66

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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